王燦燦，王志宇，楊琳琳，吳　江

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以頻繁TIA為特征的真性紅細(xì)胞增多癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王燦燦，王志宇，楊琳琳，吳江

真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)是一種少見(jiàn)的以紅細(xì)胞增多為主的慢性骨髓增生性疾病，常同時(shí)伴有白細(xì)胞、血小板增多。因發(fā)病時(shí)伴較典型的腦血管病表現(xiàn)，故常常漏診和誤診。現(xiàn)將我科收治的1例PV患者的診療經(jīng)過(guò)報(bào)道如下，希望在臨床診治中引起重視。

1　病例介紹

男性，43歲，公務(wù)員，已婚。患者因發(fā)作性頭痛伴言語(yǔ)笨拙、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈20 d，加重5 d入院。20 d前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛伴言語(yǔ)笨拙、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，表現(xiàn)為后枕部疼痛，言語(yǔ)不清，右上肢不能持物，右下肢尚能行走，約10 min左右完全緩解。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭部CT示：右側(cè)顳枕交界區(qū)改變考慮腦軟化灶，按“腦梗死”給予“疏血通”、“丹參多酚酸鹽”靜點(diǎn)。近5 d上述癥狀發(fā)作頻繁并加重，2 d發(fā)作一次，表現(xiàn)為上肢不能持物，下肢行走困難。為進(jìn)一步診治來(lái)我院，門(mén)診以“短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)”收入院。病程中飲食、睡眠可，二便正常，近期體重未見(jiàn)明顯改變。既往心律失常病史3 y，長(zhǎng)期口服“參松養(yǎng)心膠囊”，偶有心前區(qū)不適感。

入院時(shí)體格檢查：體溫36.6 ℃，血壓122/82 mmHg(左)，130/80 mmHg(右)，心率51次/分，心律不齊，膚色略黑，全腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未觸及。神清語(yǔ)明，顱神經(jīng)查體未見(jiàn)異常，四肢肌力及肌張力正常，雙側(cè)指鼻、輪替及跟膝脛試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)異常，雙側(cè)深淺感覺(jué)正常，四肢腱反射正常引出，雙側(cè)病理征陰性，無(wú)項(xiàng)強(qiáng)，Kernig征陰性。輔助檢查：心電：竇性心動(dòng)過(guò)緩，偶發(fā)室性期前收縮。動(dòng)態(tài)心電圖：平均心率49次/分，竇性心動(dòng)過(guò)緩，偶發(fā)房性期前收縮，多發(fā)室性期前收縮。心臟彩超未見(jiàn)異常。經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖示小卵圓孔未閉；右心聲學(xué)造影陽(yáng)性。消化系統(tǒng)彩超：脾腫大。微栓子監(jiān)測(cè)：左側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測(cè)到栓子信號(hào)。發(fā)泡試驗(yàn)：陰性，不支持右向左分流。TCD檢查未見(jiàn)異常。頸部動(dòng)脈超聲：右側(cè)頸部動(dòng)脈斑塊形成(單發(fā))。核磁共振檢查(見(jiàn)圖1)MRI：(1)左側(cè)腦內(nèi)多發(fā)急性期腦梗死伴少許滲血；(2)右側(cè)顳頂葉異常信號(hào)，考慮腦軟化灶伴膠質(zhì)細(xì)胞增生。MRA未見(jiàn)明顯異常。磁敏感加權(quán)成像(SWI)：左側(cè)額顳頂枕葉見(jiàn)多發(fā)異常低信號(hào)，考慮腦梗死伴滲血。右側(cè)顳頂葉異常低信號(hào)，結(jié)合MRI平掃考慮腦軟化灶。PWI(見(jiàn)圖2)異常灌注。腰穿：壓力正常，腦脊液無(wú)色透明，常規(guī)、生化及免疫球蛋白IgG正常。血常規(guī)：白細(xì)胞9.55×109/L，紅細(xì)胞6.51×1012/L，血紅蛋白206 g/L，血小板計(jì)數(shù)212×109/L；隨機(jī)血糖3.7 mmol/L，空腹血糖3.89 mmol/L，尿酸483 μmol/L，尿素氮及肌酐正常，肝功能及血脂正常；超敏C反應(yīng)蛋白正常。蛋白C正常，蛋白S 57%。促紅細(xì)胞生成素：1.11 mmIU/ml。血小板聚集(膠原誘導(dǎo)劑)87.9%；血小板聚集(ADP誘導(dǎo)劑)80.9%；血小板聚集(腎上腺素誘導(dǎo)劑)62.8%；血小板聚集(花生四烯酸誘導(dǎo)劑)83.2%。血清JAK2-V617F基因突變分析：JAK2-V617F基因檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，基因型為G和T雜合子。骨髓基因檢測(cè)：PCR-MPL第515氨基酸位點(diǎn)突變檢測(cè)結(jié)果為陰性。定量PCR檢測(cè)CALR基因第9-外顯子基因突變結(jié)果為陰性。BCR-ABL(P210、P230、P190及變異型)融合基因?qū)崟r(shí)定量RT-PCR結(jié)果為陰性。骨髓涂片(瑞氏染色)：骨髓增生活躍，粒系增生活躍。骨髓活檢：基質(zhì)廣泛出血，造血組織紅系、粒系增生活躍。紅系原早以下各階段細(xì)胞散在或小堆可見(jiàn)。粒系前體細(xì)胞可見(jiàn)，中、晚以下各階段細(xì)胞散在或可見(jiàn)成堆。巨核細(xì)胞0～2只/高倍。淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞可見(jiàn)。Gomori：(+)。病理診斷：考慮骨髓增生性改變。

2　治療經(jīng)過(guò)及病例分析

入院后給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、雙重抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)容、穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)枝循環(huán)治療，但上述癥狀仍頻繁發(fā)作。

該患為中年男性，主要表現(xiàn)為發(fā)作性頭痛伴言語(yǔ)笨拙、右側(cè)肢體活動(dòng)不靈。入院時(shí)診斷“短暫性腦缺血發(fā)作”，同時(shí)常規(guī)查尋了腦血管病危險(xiǎn)因素，患者無(wú)吸煙飲酒嗜好，血壓、血糖、血脂均正常。TIA常見(jiàn)病因是低灌注和微栓子，檢查發(fā)現(xiàn)該患頭頸部大血管無(wú)明顯異常，但左側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測(cè)到栓子信號(hào)，經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查示小卵圓孔未閉，動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)緩，偶發(fā)房性期前收縮，多發(fā)室性期前收縮。因此考慮不除外心源性栓塞。給予抗血小板聚集(雙抗)及改善循環(huán)治療。入院1 w后上述癥狀仍發(fā)作頻繁，每次持續(xù)10 min左右可完全緩解，并伴有皮膚瘙癢癥狀。為此對(duì)其病因產(chǎn)生懷疑，發(fā)現(xiàn)患者入院時(shí)紅細(xì)胞、血紅蛋白增多，再次復(fù)查，紅細(xì)胞、血紅蛋白仍較正常值高。進(jìn)一步行骨髓穿刺術(shù)及基因?qū)W檢測(cè)，后證實(shí)為真性紅細(xì)胞增多癥。更改治療方案：(1)血液稀釋?zhuān)好恐芊叛獌纱?，每次放?00 ml；(2)羥基脲0.5 g每日2次，口服；重曹1.0 g每日3次，口服；別嘌呤醇 0.1 g每日3次，口服；(3)干擾素α-2b 300萬(wàn)單位，每日一次皮下注射。1 m后復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞6.16×109/L，紅細(xì)胞5.90×1012/L，血紅蛋白185 g/L，血小板計(jì)數(shù)176×109/L?，F(xiàn)使用干擾素α-2b 300萬(wàn)單位 隔日一次皮下注射，同時(shí)口服保肝藥物。隨訪該患半年血常規(guī)結(jié)果正常，白細(xì)胞4.0×109/L，紅細(xì)胞4.22×1012/L，血紅蛋白132 g/L，血小板計(jì)數(shù)126×109/L，而且右側(cè)肢體活動(dòng)不靈伴言語(yǔ)笨拙癥狀未再出現(xiàn)。

圖1　頭部MRI+SWI

圖2　頭部灌注(PWI)

3　討　論

真性紅細(xì)胞增多癥是由法國(guó)人Vaquez在1892年首先提出的[1]。該病起病隱匿、緩慢，好發(fā)于中老年，平均發(fā)病年齡60歲，男性發(fā)病率稍高于女性，多表現(xiàn)為心腦血管疾病。

真性紅細(xì)胞增多癥的臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性。如頭暈、頭痛、乏力、困倦、皮膚紅紫、口唇粘膜紫紺、肢端疼痛、胸悶、氣短、高血壓、脾腫大甚至血栓形成。Bilgrami等[2]報(bào)道PV合并血栓的比率為18%～61%。本例患者以頭痛起病，膚色略黑有血栓形成，腹部超聲提示脾腫大。

PV并發(fā)腦血栓形成是由于血細(xì)胞及骨髓內(nèi)原纖維蛋白過(guò)度增生，導(dǎo)致血細(xì)胞增多引起血細(xì)胞比容和血容量絕對(duì)增多、血液粘滯度增高使血流速度減慢，引起管壁營(yíng)養(yǎng)障礙，同時(shí)毛細(xì)血管被動(dòng)擴(kuò)張、血管內(nèi)膜損傷，誘發(fā)血栓形成[3]。血栓破碎脫落形成栓子阻塞小動(dòng)脈導(dǎo)致其供血區(qū)腦組織缺血。當(dāng)栓子破碎或溶解或遠(yuǎn)端血管擴(kuò)張，栓子移向遠(yuǎn)端，血流恢復(fù)正常，癥狀緩解。而且由于血管內(nèi)壓力增大，導(dǎo)致血管內(nèi)膜受損及血管過(guò)度充盈、擴(kuò)張迂曲，也可引起滲血、出血[4]。本例患者頭核磁共振檢查提示左側(cè)腦內(nèi)多發(fā)急性期腦梗死伴少許滲血，即同時(shí)存在血栓、栓塞及出血改變。

由于PV合并缺血性腦血管病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，所以診斷主要根據(jù)紅細(xì)胞持續(xù)增多和骨髓像改變，臨床多血質(zhì)表現(xiàn)，脾腫大，并且排除繼發(fā)紅細(xì)胞增多、相對(duì)紅細(xì)胞增多和應(yīng)激性紅細(xì)胞增多癥后即可確立診斷[5]。臨床上常常以骨髓細(xì)胞學(xué)及基因突變檢測(cè)作為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示PV患者JAK2基因存在單核苷酸突變，使紅系祖細(xì)胞具有對(duì)促紅細(xì)胞生成素非依賴(lài)性和紅系克隆增生的超敏感性。JAK2-V617F基因突變?cè)赑V中陽(yáng)性率達(dá)65%～97%[6]。WHO提出的PV診斷標(biāo)準(zhǔn)包括兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)血紅蛋白>185 g/L(男性)或165 g/L(女性)；(2)存在JAK2V617F或JAK2exon12突變。3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓涂片提示三系增生；(2)血清促紅細(xì)胞生成素低于正常水平；(3)內(nèi)源性紅系集落形成。符合兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及一項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，或第一條主要標(biāo)準(zhǔn)及兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[7]。結(jié)合該患血清學(xué)指標(biāo)、骨穿結(jié)果和基因?qū)W檢測(cè)支持PV診斷。

PV并發(fā)腦梗死的治療關(guān)鍵是抗血小板、抗紅細(xì)胞聚集、擴(kuò)容治療的同時(shí)積極治療原發(fā)病。方法包括靜脈放血療法、血栓形成的預(yù)防、細(xì)胞減少性治療等[8]。

分析該患者診療經(jīng)過(guò)，容易引起誤診的原因有：(1)該患既往心律失常病史3 y，左側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測(cè)到栓子信號(hào)，易考慮為心源性栓塞引起腦梗死;(2)對(duì)血常規(guī)改變意義認(rèn)識(shí)不足，沒(méi)能縱觀病例特點(diǎn)分析病因。對(duì)于我們臨床工作中避免PV合并腦梗死的誤診總結(jié)以下幾個(gè)方面：(1)對(duì)于青年卒中患者，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史，注意平時(shí)是否有頭暈、頭痛、乏力、皮膚瘙癢等癥狀；(2)全面查體，包括患者一般狀態(tài)，皮膚黏膜的顏色，有無(wú)脾腫大等；(3)仔細(xì)分析血常規(guī)等檢驗(yàn)結(jié)果，必要時(shí)復(fù)查并追究檢驗(yàn)結(jié)果異常原因，可行骨髓穿刺明確是否為血液系統(tǒng)疾?。?4)對(duì)于癥狀反復(fù)發(fā)作，治療效果不佳的患者，應(yīng)考慮病因是否明確，是否為不常見(jiàn)病因。

本例真性紅細(xì)胞增多癥并發(fā)腦梗死患者以頻繁TIA發(fā)作為特點(diǎn)，而且發(fā)病過(guò)程中明確有不穩(wěn)定栓子脫落引起臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn)。類(lèi)似病例雖已報(bào)道很多，但該病例病因明確，很有特點(diǎn)及臨床意義。提示我們對(duì)既往無(wú)腦動(dòng)脈粥樣硬化高危因素的中青年患者，需重視真性紅細(xì)胞增多癥引起腦梗死的可能。

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1003-2754(2016)04-0365-02

R743.31

2016-02-13；

2016-03-29

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

吳江，E-mail：doctorwujiang@sina.cn