高海軍，王浩，伊正甲，王樹森，2，3，陳光（.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 30092；2.天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 30092；3.衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 30000）

世界范圍內(nèi)，1型糖尿病的患病率呈逐漸上升趨勢(shì)，每年約增加2%～5%［1］。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，2007年我國(guó)糖尿病患者數(shù)約為3 980萬，其中1型糖尿病占5.6%［2］，而2009年公布的全國(guó)糖尿病流行性調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)糖尿病患者已接近9 240萬，目前我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)超過1億［3］。幾乎所有1型糖尿病和部分胰島素依賴的2型糖尿病患者都需要通過外源性胰島素注射來控制血糖。嚴(yán)格控制血糖不能保證血糖穩(wěn)定，也不能避免遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生［4］，同時(shí)可能導(dǎo)致低血糖暈厥發(fā)作相對(duì)增多。胰島細(xì)胞移植是目前治愈糖尿病的有效方法之一［5］。天津市第一中心醫(yī)院2015年6月—2016年6月為5例1型糖尿病患者實(shí)施了同種胰島細(xì)胞移植，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料（表1）∶收集本院5例進(jìn)行胰島細(xì)胞移植患者的臨床資料。移植時(shí)患者年齡7～35歲，中位年齡為31歲；男性3例，女性2例。5例患者均為1型糖尿病，其中3例因糖尿病腎病行腎移植術(shù)；1例因先天性膽管閉鎖行親體肝移植術(shù)肝移植術(shù)；1例因重癥胰腺炎行引流術(shù)。

表1 5例1型糖尿病患者基本情況

1.2 介入治療方法∶采用數(shù)字血管造影機(jī)，以21G套管穿刺針，經(jīng)劍突下入路或右側(cè)腋中線入路（參考CT掃描定位）穿刺門靜脈分支，穿刺成功后，首先以0.018 in（1 in=2.54 cm）導(dǎo)絲送入門靜脈主干，并沿導(dǎo)絲將血管鞘置入門靜脈，然后經(jīng)導(dǎo)絲導(dǎo)引將造影導(dǎo)管置于門靜脈主干［6］，進(jìn)行造影并測(cè)量門靜脈主干壓力，然后輕輕搖晃胰島細(xì)胞移植液，并緩慢推注至門靜脈內(nèi)，推注時(shí)間約為10分鐘。推注結(jié)束后再次進(jìn)行門靜脈造影和測(cè)壓，然后邊造影邊后退血管鞘至門靜脈穿刺口處，再以O(shè)nyx膠封堵穿刺道，觀察無出血進(jìn)行加壓包扎。術(shù)后給予肝素抗凝，免疫抑制劑抗排斥反應(yīng)。

1.3 術(shù)后隨訪∶所有患者術(shù)后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行B超檢查，觀察肝內(nèi)及肝周有無出血，有無腹痛及發(fā)熱，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)情況，主要為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以客觀評(píng)價(jià)有無出血及感染情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析∶采用SPSS 13.0軟件對(duì)所有患者胰島細(xì)胞移植術(shù)前術(shù)后門靜脈壓力變化進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

所有患者均在透視下成功進(jìn)行門靜脈穿刺，其中4例患者穿刺門靜脈右支分支，1例兒童因行親體左外葉肝移植穿刺門靜脈左支分支。門靜脈造影顯示門靜脈主干通暢，肝內(nèi)門靜脈分支走形未見異常，未見充盈缺損影（圖1），術(shù)前例1、2、3、4、5患者的門靜脈壓力分別為15、12、7、7、6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均門靜脈壓力為（9.40±3.91）mmHg，推注胰島細(xì)胞術(shù)后門靜脈造影顯示門靜脈內(nèi)仍未見充盈缺損影（圖2），血流速度未見明顯減慢，例1、2、3、4、5患者術(shù)后的門靜脈壓力分別為15、15、8、7、6 mmHg，平均平均門靜脈壓力為（10.20±4.44）mmHg，術(shù)前與術(shù)后門靜脈壓力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.372，P=0.242）。以O(shè)nyx膠封堵門靜脈穿刺入路（圖3），未見血液滲出。B超隨訪肝周及肝內(nèi)未見血腫。術(shù)后隨訪患者無介入相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。肝腎功能正常，未發(fā)生酮癥酸中毒及出現(xiàn)低血糖等癥狀。5例受者均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)、感染等并發(fā)癥。

圖1 門靜脈造影顯示門靜脈主干通暢，肝內(nèi)門靜脈分支走形、分布未見異常，門靜脈壓力為7 mmHg

圖2 胰島細(xì)胞移植后門靜脈造影顯示門靜脈主干通暢，肝內(nèi)門靜脈分支未見充盈缺損影，未見缺失

圖3 Onyx膠封堵竇道（白箭頭）

3 討 論

自1974年Sutherland等［7］實(shí)施了世界上首例人胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病以來，至今已有40余年的臨床歷史。現(xiàn)有的外源性胰島素治療糖尿病方案難以滿足患者血糖生理性的波動(dòng)與變化，容易引發(fā)嚴(yán)重的低血糖性休克，最終可導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)而危及患者生命。胰島細(xì)胞移植逆轉(zhuǎn)了糖尿病的病理進(jìn)程，阻斷了微血管損害并發(fā)癥的發(fā)生，提高了患者的生存質(zhì)量。胰島移植部位要求可重復(fù)、安全、有效。有學(xué)者研究了腦室、胸腺、腎包膜下、門靜脈等具有“免疫特惠”部位進(jìn)行胰島細(xì)胞移植的效果認(rèn)為，從免疫學(xué)角度來看，腦室是最適宜豬胰島移植的部位［8］，但多數(shù)胰島移植采用門靜脈灌注入肝臟，因?yàn)樵谏砉δ苌祥T靜脈是作用最迅速的部位。Posslet等［9］報(bào)道顯示，Lewis和WF大鼠間進(jìn)行胸腺內(nèi)胰島移植，同時(shí)單次應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清，移植物可獲長(zhǎng)期存活。單純進(jìn)行胸腺內(nèi)移植，胸腺對(duì)其內(nèi)部的胰島移植物應(yīng)該有一定的保護(hù)作用，移植物的存活時(shí)間應(yīng)該明顯長(zhǎng)于單純腎包膜下移植。但有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，比較兩組移植物的存活時(shí)間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能因?yàn)槭荏w免疫系統(tǒng)已發(fā)育成熟，外周淋巴細(xì)胞可以獨(dú)立完成免疫排斥反應(yīng)，對(duì)植入抗原發(fā)起攻擊［10］，說明免疫特許也是相對(duì)不完全的。研究顯示，在小鼠卵巢和腎被膜下進(jìn)行胰島細(xì)胞移植，卵巢組胰島細(xì)胞移植小鼠的血糖水平和C肽水平明顯優(yōu)于腎被膜下組［11］。目前，多數(shù)研究結(jié)果表明，經(jīng)門靜脈移植的胰島細(xì)胞停留在肝內(nèi)的存活率與功能均優(yōu)于其他移植部位，是目前胰島細(xì)胞移植的首選部位［12-15］。此途徑較實(shí)用，且符合生理，可以通過放射介入技術(shù)來實(shí)施。本組5例患者均采用肝門靜脈內(nèi)胰島細(xì)胞移植。

門靜脈入路方式有4種∶經(jīng)皮經(jīng)肝入路、經(jīng)皮經(jīng)脾入路、經(jīng)頸靜脈入路和手術(shù)入路。① 經(jīng)皮經(jīng)肝入路∶門靜脈血管造影、內(nèi)支架植入術(shù)傳統(tǒng)均采用經(jīng)皮經(jīng)肝入路，因?yàn)檫@種入路簡(jiǎn)單而且成功率高，但是腹腔出血和胸腔積血是較為常見的并發(fā)癥［16］。② 經(jīng)皮經(jīng)脾入路∶經(jīng)脾入路對(duì)肝組織的損傷最小，但是腹腔出血風(fēng)險(xiǎn)較門靜脈高，而且穿刺難度較穿刺門靜脈大，臨床上較少采用。③ 經(jīng)頸靜脈入路∶具有出血傾向或大量腹腔積液作為經(jīng)皮肝穿或脾穿入路是相對(duì)禁忌證，頸靜脈入路成為常規(guī)入路［17］。雖然頸靜脈入路適合于有出血傾向或腹腔積液的患者，但是門靜脈穿刺是比較困難的。④ 經(jīng)手術(shù)門靜脈入路∶該手術(shù)創(chuàng)傷較大，一般不會(huì)采用此入路。要根據(jù)患者的臨床情況來選擇入路，如患者無明顯出凝血障礙和大量腹腔積液，一般采用經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺入路。本院5例胰島移植受者均無腹腔積液及凝血功能障礙，均采用經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺置管胰島細(xì)胞移植。

對(duì)于門靜脈封堵技術(shù)主要包括以下幾種∶明膠海綿、彈簧圈、液體膠［18-19］。① 明膠海綿封堵穿刺道特點(diǎn)∶明膠海綿是可以吸收的材料，能夠促進(jìn)血液凝固，經(jīng)濟(jì)便宜，但是受凝血功能影響。② 彈簧圈栓塞封堵穿刺道特點(diǎn)∶為永久性金屬栓塞劑，不能吸收，價(jià)格中等，也受凝血功能影響，可以在1.5T以下核磁共振檢查，可能出現(xiàn)偽影。③ 液體膠類栓塞穿刺道的特點(diǎn)∶為永久性栓塞劑，不能吸收，價(jià)格昂貴，但是不受凝血功能影響，可以進(jìn)行核磁共振檢查，無偽影。本組患者因術(shù)后需大劑量抗凝，所以應(yīng)用液體膠栓塞穿刺道，術(shù)后無出血。

經(jīng)皮門靜脈穿刺胰島細(xì)胞移植主要風(fēng)險(xiǎn)為出血、氣胸、感染、門靜脈血栓和門靜脈壓升高等，出血主要包括肝周出血、肝內(nèi)出血及腹腔出血。本組患者術(shù)中監(jiān)測(cè)門靜脈壓正常，術(shù)后門靜脈壓力無明顯變化，術(shù)后未發(fā)生肝臟穿刺部位出血、肝功能異常及門靜脈栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實(shí)經(jīng)門靜脈胰島細(xì)胞移植安全有效，且易于實(shí)施。

總之，胰島細(xì)胞移植可有效控制患者血糖，術(shù)后需要少量胰島素以維持血糖穩(wěn)定，對(duì)減少低血糖發(fā)生及其他器官微血管病變的出現(xiàn)有重要意義。本組患者胰島的長(zhǎng)期存活率及防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，需要進(jìn)一步隨訪觀察。經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺胰島細(xì)胞移植安全、可行且易于實(shí)施。Onyx膠封堵門靜脈穿刺道非常安全，術(shù)后無出血。