江一帆　汪銘書　程安春

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)禽病防治研究中心，成都611130)

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托樣受體3(TLR-3)信號(hào)通路介導(dǎo)的病毒免疫逃逸①

江一帆汪銘書程安春

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)禽病防治研究中心，成都611130)

天然免疫是機(jī)體抵御病毒入侵的首道防線，對(duì)病原快速有效地識(shí)別是激發(fā)天然免疫的前提。動(dòng)物的天然免疫依賴一類能夠識(shí)別微生物特定組分的模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)。其中，托樣受體3(Toll like receptor-3，TLR3)通過識(shí)別病毒感染時(shí)產(chǎn)生的dsRNA，啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)Ⅰ型干擾素α和β(Interferon α/β，IFNα/β)的表達(dá)，Ⅰ型干擾素能夠誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白(Antivirus protein，AVP)，同時(shí)也有助于激發(fā)機(jī)體的適應(yīng)性免疫[1]。

TLR3信號(hào)通路屬于非髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor88，MyD88)依賴的信號(hào)通路。當(dāng)TLR3識(shí)別病毒的dsRNA后，形成同質(zhì)二聚體[2]，并通過自身的TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/Interleukin-1 receptor domain，TIR)募集其獨(dú)有的接頭分子β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR domain containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)[3]。 TRIF與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3(TNF receptor associated factors，TRAF3)結(jié)合,促使干擾素調(diào)節(jié)因子3和7(Interferon regulatory factor，IRF)被TANK 結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)和核轉(zhuǎn)錄抑制酶IKKε(Inhibitor of nuclear factor kappa-Bε)磷酸化[4]，磷酸化后的IRF3和IRF7進(jìn)入細(xì)胞核上調(diào)IFNα/β基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[5]。

生物進(jìn)化的長(zhǎng)期選擇使病毒進(jìn)化出了相應(yīng)的干擾機(jī)制，來逃避宿主的天然免疫防御。研究發(fā)現(xiàn)病毒可以通過干擾TLR3信號(hào)通路來逃避宿主天然免疫的殺傷。

1　干擾TLR3對(duì)dsRNA的識(shí)別

病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的過程中，伴隨著核酸中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物的聚集[6]，位于核內(nèi)體的TLR3能識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)病毒的dsRNA，激活天然免疫信號(hào)通路，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)。某些病毒通過干擾TLR3對(duì)于病毒dsRNA的識(shí)別，抑制Ⅰ型干擾素的表達(dá)，減弱宿主的抗病毒作用。

1.1形成復(fù)制復(fù)合體隱蔽dsRNA許多RNA病毒進(jìn)入細(xì)胞后通過改造宿主質(zhì)膜產(chǎn)生膜囊泡形成復(fù)制復(fù)合體[7]，使病毒的dsRNA不被宿主細(xì)胞內(nèi)的TLR3識(shí)別，提高病毒在宿主細(xì)胞中成功復(fù)制的機(jī)率。

研究發(fā)現(xiàn)，重癥急性呼吸綜合征病毒(Severe acute respiratory syndrome-coronaviridae，SARS-CoV)利用它的NSP4蛋白改造宿主細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)形成一連串的雙層膜囊泡(Double-membrane vesicles DMVs)，將病毒dsRNA與細(xì)胞質(zhì)隔離開來[8]，阻斷TLR3的識(shí)別，抑制 Ⅰ型干擾素的表達(dá)[9]。中東呼吸綜合征病毒(Middle east respiratory syndrome-coronaviridae，MERS-CoV)上存在相似的機(jī)制[10]。黃病毒屬的登革熱病毒(Dengue virus，DENV)和乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)具有類似DMVs的病毒粒質(zhì)樣結(jié)構(gòu)(Viroplasm-like structures，VLS)[11,12]，他們?cè)诓《靖蓴_TLR3識(shí)別自身核酸成分的過程中，發(fā)揮著相似的作用。

1.2病毒因子與dsRNA相互作用TLR3對(duì)dsRNA的識(shí)別依賴dsRNA的可識(shí)別區(qū)域與受體氨基酸結(jié)合位點(diǎn)之間的正確結(jié)合[2]。當(dāng)dsRNA的結(jié)合位點(diǎn)受到病毒影響，TLR3與dsRNA的結(jié)合將受到阻斷，無(wú)法引發(fā)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。黃病毒科病毒編碼的VP35蛋白具有一個(gè)折疊的C端RNA結(jié)合域(RNA binding domain，RBD)[13,14]，這個(gè)結(jié)合域能夠和dsRNA發(fā)生高親和度的非序列相關(guān)性結(jié)合[15]，阻斷了TLR3的識(shí)別，下調(diào)IFNα/β的表達(dá)量，該結(jié)構(gòu)域也被稱作干擾素抑制域(IFN-inhibitory domain，IID)[16]。SARS-CoV的N蛋白也具有相似結(jié)構(gòu)[17，18]。

2　影響信號(hào)通路上游的TRIF接頭分子

TRIF有三個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，N端的死亡結(jié)構(gòu)域(N-Terminal domain，NTD)、中段的TIR結(jié)構(gòu)域和處于C端的受體作用蛋白1綁定序列[Receptor interacting protein 1(RIP1)binding motif][19]。TRIF和 TLR3各自的TIR結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合[20]，激活下一步的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2.1切割TLRs的接頭分子病毒感染的過程中，TLR3信號(hào)通路中的接頭分子TRIF會(huì)受到某些病毒編碼蛋白切割，抑制宿主的Ⅰ型干擾素表達(dá)。丙肝病毒(Hepatitis C virus，HCV)、腸道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)、甲肝病毒(Hepatitis A virus，HAV)都有相似的機(jī)制[21-25]。

HAV-3C蛋白的前體蛋白3CD能夠切割TRIF，這個(gè)過程依賴3Cpro的蛋白酶活性和3D蛋白對(duì)3C蛋白的特異性修飾。而HAV-3C蛋白的另一個(gè)前體蛋白3ABC蛋白，同樣利用3C蛋白酶活性和3A蛋白的錨定作用裂解視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ(Retinoic acid-inducible gene Ⅰ，RIG-Ⅰ)信號(hào)通路中的接頭分子MAVS(Mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS/IPS-1/VISA/Cardif)[25]。這也為我們揭示了一種有趣的現(xiàn)象，病毒利用同一種蛋白酶切割多種接頭分子來干擾多條信號(hào)通路。

2.2與TLRs信號(hào)通路上相關(guān)調(diào)控因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合自然界中一些病原微生物編碼的蛋白中也存在類似TIR的結(jié)構(gòu)域，這些蛋白會(huì)與TLR3接頭分子的TIR結(jié)構(gòu)域發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，影響受體和接頭分子的正確結(jié)合，從而阻斷TLR3信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種現(xiàn)象多見于細(xì)菌[26]，但在病毒上，這種機(jī)制還比較罕見。

目前，在牛痘病毒編碼的AR46蛋白上發(fā)現(xiàn)TIR結(jié)構(gòu)域[27]，它能夠和其他含有TIR結(jié)構(gòu)域的蛋白分子形成復(fù)合物。早前有研究表明AR46蛋白在宿主中具有結(jié)合Myd88和TRIF接頭分子的能力，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻礙TRIF與TLRs-TIR的結(jié)合，阻礙下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[27]。但新的研究表明，AR46的關(guān)鍵衍生肽段VIPER只結(jié)合接頭分子Mal和TRAM，而非Myd88和TRIF[28]。AR46蛋白TIR結(jié)構(gòu)域究竟存在怎樣的作用機(jī)制還難有定論，值得更進(jìn)一步的研究。

3　影響通路下游核轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7功能

3.1抑制IKKi磷酸化作用病毒感染后干擾素調(diào)控因子IRF3/7將進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)干擾素轉(zhuǎn)錄表達(dá)，IRF3/7產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)活性需要經(jīng)過核轉(zhuǎn)錄抑制酶IKKα/ε(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase α/ε)的磷酸化才能實(shí)現(xiàn)。針對(duì)IRF3/7的功能特性，病毒也進(jìn)化出了相應(yīng)的免疫逃逸機(jī)制抑制關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子入核作用，阻斷Ⅰ型干擾素的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

登革熱病毒(Dengue virus，DENV)編碼的NS2B/3蛋白能與IKKε相互作用，通過遮蔽IKKε的激酶活性區(qū)，使之喪失相應(yīng)的酶活性，無(wú)法作用IRF3，阻斷了IRF3的入核[29]。埃博拉病毒(Ebola virus，EBoV)的VP35蛋白通過直接結(jié)合IKKε，從而影響IRF3的磷酸化[30]。甲型流感病毒(Influenza A virus)編碼的NS1蛋白能夠在胞質(zhì)內(nèi)和核內(nèi)與IKKα發(fā)生相互作用，最終阻斷IRF7的入核[31]。這類蛋白下調(diào)Ⅰ型干擾素的表達(dá)量，是病毒減弱宿主天然免疫的重要手段。

3.2借助宿主泛素化系統(tǒng)降解核轉(zhuǎn)錄因子動(dòng)物體內(nèi)的泛素化系統(tǒng)通過分類識(shí)別靶蛋白分子，對(duì)靶蛋白進(jìn)行特異性修飾，活化或者降解機(jī)體內(nèi)的蛋白組分。病原微生物雖然不具備完整的泛素化系統(tǒng)，卻能利用宿主的泛素化系統(tǒng)降解天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白。

3.2.1產(chǎn)生E3泛素連接酶及其相似蛋白病原微生物能夠編碼產(chǎn)生泛素連接酶或其類似物，直接調(diào)控宿主的泛素化系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌能夠編碼與宿主相似的E3泛素連接酶[32]，一些病毒編碼的蛋白和E3泛素連接酶相似性很低但能夠發(fā)揮與之相同的生物學(xué)功能。卡波希氏瘤皰疹病毒(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)立即早期基因編碼的具有核轉(zhuǎn)錄特性的RTA蛋白(the RTA immediate-early nuclear transcription factor)與E3泛素連接酶具有相近的生物學(xué)功能[33]，能夠促使IRF7進(jìn)入蛋白酶體被降解。

KSHV感染的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)IRF7的含量和蛋白酶體之間存在相關(guān)性，加入蛋白酶體抑制劑MG142能夠增加IRF7的含量[34]。進(jìn)一步的研究證實(shí)了KSHV-RTA在引導(dǎo)IRF7發(fā)生多聚泛素化的過程中，發(fā)揮了 E3泛素連接酶的作用，經(jīng)過多聚泛素化修飾的IRF7最終被26S蛋白酶體所降解[35]。

3.2.2作用核轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)其泛素化降解研究發(fā)現(xiàn)，部分病毒不直接參與宿主的泛素化系統(tǒng)，而是編碼一類具有標(biāo)記功能的蛋白與目標(biāo)蛋白發(fā)生相互作用，使宿主的泛素化系統(tǒng)把目標(biāo)蛋白識(shí)別為需要降解的組分，最終通過蛋白酶體將其降解。這種免疫逃逸機(jī)制在多種病毒中被發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒(Rotavirus，RV)編碼的NSP1蛋白[36]和瘟病毒屬的病毒(Pestivirus)編碼的Npro蛋白[37]都能夠和宿主TLRs信號(hào)通路中的IRF3發(fā)生結(jié)合，從而誘導(dǎo)它被宿主的泛素化系統(tǒng)降解，逃避宿主的天然免疫。近來的研究還發(fā)現(xiàn)獲得性免疫缺失綜合征(HIV)編碼的蛋白對(duì)于IRF3也具有相似的作用[38]。

研究HIV-1激活TLR3信號(hào)通路時(shí)發(fā)現(xiàn)，TLR3信號(hào)通路中重要的核轉(zhuǎn)錄因子IRF3體內(nèi)的含量出現(xiàn)明顯下降，而它的下調(diào)獨(dú)立于病毒在細(xì)胞中的復(fù)制，這種現(xiàn)象被認(rèn)為與HIV-1兩個(gè)重要的輔助蛋白Vif、Vpr有關(guān)，類似Vif和Vpr蛋白誘導(dǎo)APOBEC3G蛋白的降解[39,40]。進(jìn)一步的研究表明，這兩種蛋白不直接降解IRF3，而是由宿主的泛素化系統(tǒng)通過蛋白酶體降解IRF3。研究人員還確定了IRF3的N端兩個(gè)賴氨酸殘基(K87、K105)是Vif和Vpr誘導(dǎo)的IRF3降解的重要靶點(diǎn)[41]，Vif和Vpr蛋白很可能通過作用于這幾個(gè)賴氨酸殘基，從而引發(fā)宿主泛素化系統(tǒng)識(shí)別并最終將IRF3蛋白降解的。HIV-1的這種免疫逃逸機(jī)制在病毒感染細(xì)胞后的復(fù)制初期至關(guān)重要。

圖1　TLR3信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫逃逸Fig.1　Evasion mechanisms of virus mediated by TLR-3 signaling pathwayNote: A.SARS-CoV-N protein block the beginning PRRs-RNA-recognition step of IFN-b induction by its RNA-binding activity；B.Positive-strand RNA [(+)RNA] viruses induce membrane rearrangements that create membrane-linked RNA replication compartments to Avoid being recognition by TLR3；C.EV71 and HAV disrupts TLR3 signaling by targeting TRIF for cleavage by 3C and 3CD；D.DENV-NS2B/3 interacts with IKKi,inhibiting phosphorylation of IRF3 relying on IKKi,and stop the signaling transduction；E.The ubiquitin-associated proteosome degradation of IRF3 was associated with HIV-Vif- and Vpr-mediated ubiquitination through HIV-Vif and-Vpr binding with IRF3.

4　展望

TLR3信號(hào)通路是誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的重要途徑，研究證實(shí)了病毒能夠不同程度地干擾 TLR3的識(shí)別功能，病毒能夠不同程度地干擾ILR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而逃避宿主的天然免疫的殺傷(如圖1)。大量研究結(jié)果顯示病毒綜合了多種手段共同抑制TLR3信號(hào)通路：一種病毒能夠產(chǎn)生多種蛋白作用同一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同元件，也能夠通過編碼不同蛋白同時(shí)抑制多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，甚至某些病毒編碼的一種蛋白能夠作用多條信號(hào)通路，這些特性使得病毒能夠更加有效的感染細(xì)胞并成功復(fù)制。天然免疫中處于上游的接頭分子和下游的核轉(zhuǎn)錄因子種類有限，被各條信號(hào)通路所共用，當(dāng)病毒抑制這些元件時(shí)，信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)難以通過替代途徑得到修正，這使接頭分子和核轉(zhuǎn)錄因子成為病毒最有效的攻擊靶點(diǎn)，這方面的研究對(duì)于我們了解病毒逃逸天然免疫防御的機(jī)制有很大意義。近年來針對(duì)TLRs與病毒相互作用方面的研究已經(jīng)取得了很多成果，但是仍然存在很多尚待確認(rèn)的問題，因此進(jìn)一步闡明TLR3介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制，將為疾病的預(yù)防和控制提供新的理論和方法，也能為預(yù)防病毒感染的研究開辟新的領(lǐng)域。

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[收稿2015-09-25修回2015-12-01]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.032

①本文為國(guó)家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)(水禽)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項(xiàng)(CARS-43-8)、國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2015BAD12B05)和國(guó)家自然科學(xué)基金(3147223)。

江一帆(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事水禽免疫學(xué)方面的研究。

及指導(dǎo)教師：程安春(1965年-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事水禽傳染病的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，E-mail：chenganchun@vip.163.com。

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1000-484X(2016)10-1554-04