西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科(西安 710061)

韓 丹 張志靈 牟寬厚 趙恩兵 周 艷▲ 鄭 焱△ 梁 艷

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·藥物與臨床·

伐昔洛韋聯(lián)合咪喹莫特對初發(fā)生殖器皰疹療效觀察*

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科(西安 710061)

韓 丹張志靈牟寬厚趙恩兵周 艷▲鄭 焱△梁 艷

目的：探討伐昔洛韋聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療初發(fā)生殖器皰疹的療效及安全性。方法：初發(fā)生殖器皰疹患者131例,隨機分為3組,咪喹莫特組35例,轉(zhuǎn)移因子組45例,單用伐昔洛韋組51例。3組均給予口服伐昔洛韋片0.3 g/次,3次/d,共10 d；咪喹莫特組外用5%咪喹莫特乳膏隔日1次,療程8周,轉(zhuǎn)移因子組口服轉(zhuǎn)移因子膠囊6 mg/次,3次/d,療程8周。觀察療效及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：3組療效及愈合時間均未見統(tǒng)計學(xué)差異，12周時分別復(fù)發(fā)5例(14.29%)、6例(13.33%)和17例(33.33%)；24周時分別復(fù)發(fā)8例(22.86%)、9例(20.00%)和23例(45.10%)。咪喹莫特組、轉(zhuǎn)移因子組12周及24周復(fù)發(fā)率均低于單用伐昔洛韋組(P<0.05)，而咪喹莫特組和轉(zhuǎn)移因子組間未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療期間3組全身不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，咪喹莫特組9例患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，均可耐受。結(jié)論：伐昔洛韋聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療初發(fā)生殖器皰疹療效確切，復(fù)發(fā)率低,應(yīng)用安全。

伐昔洛韋作為生殖器皰疹臨床診療指南推薦的一線藥物,已被廣泛應(yīng)用[1]。因為生殖器皰疹極易反復(fù),給眾多患者造成巨大的困擾,如何降低其復(fù)發(fā)率一直為該疾病的研究熱點[1]。5%咪喹莫特乳膏作為新型外用免疫調(diào)節(jié)劑,主要用于治療尖銳濕疣并降低其復(fù)發(fā)率，然而該藥物對生殖器皰疹復(fù)發(fā)的影響目前仍無定論[2]。本試驗采用回顧性分析的方法觀察伐昔洛韋聯(lián)合咪喹莫特乳膏治療初發(fā)生殖器皰疹的療效、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng),現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析我院2014年6月至2015年12月就診的初發(fā)生殖器皰疹患者131例,年齡17～47歲,平均年齡29.23±6.55歲,男84例,女47例。診斷標準：可疑接觸史；生殖器皰疹典型臨床表現(xiàn)；初次就診,既往無生殖器皰疹感染史；皰液行皰疹病毒免疫熒光染色陽性或血清單純皰疹病毒2型(HSV-2)抗體IgM陽性[3]。排除標準：合并其他嚴重肝腎功能不全、心腦血管病變或其他器質(zhì)性疾患；存在腫瘤,或接受免疫抑制治療的患者；就診前1月內(nèi)曾接受系統(tǒng)抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療；就診前2周內(nèi)曾接受局部抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療；合并其他性傳播疾??；依從性差。131例患者隨機分為3組,咪喹莫特組35例,轉(zhuǎn)移因子組45例,單用伐昔洛韋組51例，3組間性別及平均年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2 治療方法 3組均給予口服鹽酸伐昔洛韋片(商品名稱：麗珠威，麗珠集團麗珠制藥廠,國藥準字H10960079)0.3 g /次，3 次/d，治療10 d。①咪喹莫特組：聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏(商品名稱：艾達樂,Aldara，3M Health Care Limited, U.K.,進口藥品注冊證號H20100157)每周一三五或二四六隔日外用,療程8周；②轉(zhuǎn)移因子組：聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子膠囊(成都利爾藥業(yè)有限公司,國藥準字H20046007)6 mg/次 3 次/d,療程8周；③單用伐昔洛韋組。治療過程中,均告知其避免勞累,注意休息,戒酒并避免性生活。觀察水皰愈合時間及生殖器皰疹的復(fù)發(fā)情況,必要時復(fù)查血清HSV-2 IgM抗體,分別于12周、24周記錄患者的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。

3 療效判定標準 療效判斷標準：用藥1周內(nèi)局部癥狀消失,皰疹全部消退為痊愈；不符合痊愈標準,而治療10 d內(nèi)癥狀消失,皰疹全部消退為顯效；治療10 d皮損部分及癥狀仍未完全消失為好轉(zhuǎn)；治療15 d后皰疹仍有部分未消退，或伴有局部癥狀為無效。有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)[3]。生殖器皰疹復(fù)發(fā)標準為：患病部位及其周圍皮膚紅腫、水皰、糜爛及破潰等，伴有不同程度的燒灼、刺痛感；有皰液時可行皰疹免疫熒光染色檢查確診[4]。

結(jié) 果

1 3組間療效比較 見表1。3組治療有效率分別為91.4%，95.6%及92.2%；3組有效率及水皰平均愈合時間，比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組間療效及水皰平均愈合時間比較

2 3組治療后復(fù)發(fā)情況比較 見表2。①隨訪12周,咪喹莫特組和轉(zhuǎn)移因子組復(fù)發(fā)率明顯低于用單用伐昔洛韋組(P<0.05)，咪喹莫特組和轉(zhuǎn)移因子組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。②隨訪24周時,咪喹莫特組的復(fù)發(fā)率顯著低于用單用伐昔洛韋組(P<0.05),轉(zhuǎn)移因子組的復(fù)發(fā)率顯著低于單用伐昔洛韋組(P<0.01),咪喹莫特組和轉(zhuǎn)移因子組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 3組隨訪期間的復(fù)發(fā)情況比較 [n(%)]

3 3組間不良反應(yīng)比較 見表3。3組間全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外，聯(lián)合咪喹莫特組有9例患者 (25.71%)用藥1～2周時出現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢及燒灼感等(該癥狀約在2～3周后緩解，患者均可耐受)。

表3 3組間不良反應(yīng)比較 [n(%)]

討 論

咪喹莫特作為一種人工合成的非核苷異環(huán)咪唑喹啉胺類藥物，屬于小分子的免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用是增強機體對病毒感染的識別，刺激機體細胞產(chǎn)生一系列的炎癥細胞因子，包括α-干擾素、腫瘤壞死因子-α，白介素IL-2、IL-6、IL-8、IL-12以及其他炎癥介質(zhì)[2]。臨床常用5%咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣、尋常疣、跖疣及皮膚腫瘤等病毒感染或增生性疾病，療效確切[5]。已有報道咪喹莫特聯(lián)合伐昔洛韋可明顯降低復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的復(fù)發(fā)率[3-4,6]，但二者聯(lián)合治療初發(fā)生殖器皰疹的療效仍少有報道,值得研究。

生殖器皰疹易反復(fù)且尚無根治方法,大多患者每年復(fù)發(fā)1～4次,常在首次患病12周左右復(fù)發(fā)。目前針對復(fù)發(fā)常用的藥物，除了指南推薦的抗病毒藥物，還有系統(tǒng)免疫增強劑胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子、匹多莫德以及外用免疫調(diào)節(jié)劑干擾素α-2b凝膠[7-8]。其反復(fù)發(fā)作可能與患者免疫力低下相關(guān),因此在治療早期即應(yīng)采用免疫調(diào)節(jié)劑，例如轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽等。但是,長期系統(tǒng)應(yīng)用免疫增強劑可致胃腸道不適,患者依從性差以及療效不佳等。新型免疫調(diào)節(jié)劑特別是局部劑型日益受到關(guān)注,外用咪喹莫特乳膏不失為一種可能的選擇。

本試驗回顧性分析于我院診治的初發(fā)生殖器皰疹131例,結(jié)果發(fā)現(xiàn),3組間皮疹愈合時間并無統(tǒng)計學(xué)差異。而咪喹莫特乳膏聯(lián)合伐昔洛韋可降低12周及24周復(fù)發(fā)率,且與聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子組療效相似,明顯優(yōu)于單用伐昔洛韋口服組。說明外用咪喹莫特乳膏8周,在半年內(nèi)可有效控制復(fù)發(fā)頻率，且3組間系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

咪喹莫特乳膏則有一定的局部副反應(yīng),主要體現(xiàn)在皮膚紅腫、瘙癢及燒灼感,對癥治療后可緩解,患者均可耐受。伐昔洛韋聯(lián)合咪喹莫特軟膏,相比長期口服或注射系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)劑,更利于患者接受。因為外用藥物更加方便,同時全身副反應(yīng)小,特別是不能耐受長期口服或注射用藥的患者可考慮間斷外用咪喹莫特軟膏，降低復(fù)發(fā)率。

[1] 中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心. 梅毒、淋病、生殖器皰疹、生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2014)[J]. 中華皮膚科雜志,2014,47(5)：365-372.

[2] 王 琨.咪喹莫特的臨床應(yīng)用新進展[J]. 臨床皮膚科雜志,2015, 44(5)：327-330.

[3] 朱和玲,林秋鳴,阮建波. 伐昔洛韋聯(lián)合咪喹莫特乳膏預(yù)防頻發(fā)性生殖器皰疹復(fù)發(fā)的療效觀察[J]. 廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,41(6)：58-59.

[4] 許萬選.伐昔洛韋聯(lián)合咪喹莫特治療67例生殖器皰疹療效觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2016,8(2)：166-167.

[5] 楊守梅.咪喹莫特乳膏外用治療跖疣32例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2012,41(2)：253.

[6] 沈 鳳,左付國,范 晴，等. 咪喹莫特聯(lián)合伐昔洛韋治療生殖器皰疹60例臨床觀察[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27(3)：277-278.

[7] 李 楠,任 哲,黎志剛,等.鹽酸伐昔洛韋治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的臨床療效[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2010,31(23)：3129-3130.

[8] 畢建軍,楊慧蘭,樊建勇,等.伐昔洛韋對頻發(fā)性生殖器皰疹的抑制療法[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,32(6)：834-837.

(收稿：2016-04-08)

*陜西省社會發(fā)展科技公關(guān)項目(2016SF-238)

△西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科

▲通訊作者

生殖器皰疹/藥物療法 佐劑, 免疫/治療應(yīng)用 @伐昔洛韋 @咪喹莫特乳膏

R759

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.10.060

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究資助課題(2014-021)