魯遠君，帥杰，呂向洋，文治成，賀傳沙

(1.重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401220；2.第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400037）

PAS療法對腦梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸及頸動脈粥樣硬化的影響*

魯遠君1，帥杰2，呂向洋2，文治成1，賀傳沙1

(1.重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401220；2.第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400037）

目的探討普羅布考、拜阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合（PAS）療法對急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CR P）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及粥樣硬化斑塊的影響。方法分析135例初發(fā)腦梗死患者，隨機分為對照組和PAS組，分別在入院后第2天及治療后1個月清晨抽取患者空腹靜脈血3ml，采用酶免疫測定法測定血漿同型半胱氨酸水平；免疫比濁法測定血清hs-CR P水平；超聲檢測頸動脈IMT及斑塊積分。結(jié)果對照組治療1個月后血清hs-CR P水平明顯低于治療前（t=4.887，P=0.013）；PAS組治療1個月后血清hs-CR P水平明顯低于治療前（t=9.323，P=0.000）；治療1個月后PAS組血清hs-CR P水平明顯低于對照組（t=3.326，P=0.004）；對照組（t=1.670，P=0.212）、PAS組（t=0.978，P=0.449）治療1個月后血漿Hcy水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義；對照組治療1個月后頸動脈IMT（t=2.987，P=0.031）及斑塊積分（t=3.562，P=0.009）與治療前比較明顯下降；PAS組治療1個月后頸動脈IMT（t=10.210，P=0.000）及斑塊積分（t=8.756，P=0.000）與治療前比較明顯降低；治療1個月后PAS組頸動脈IMT及斑塊積分明顯低于對照組（t=2.341，P=0.034；t=2.792，P=0.021）。結(jié)論AS療法（拜阿司匹林+阿托伐他?。┘癙AS療法對急性腦梗死患者具有明顯的抗炎作用，PAS療法優(yōu)于AS療法；PAS療法對頸動脈粥樣硬化具有治療作用，而對血漿Hcy水平?jīng)]有顯著影響。

腦梗死；PAS療法；超敏C反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸；動脈粥樣硬化

阿司匹林、他汀類藥物在臨床治療中，已經(jīng)證明是有效的預防動脈粥樣硬化和抗血栓治療的代表藥物。普羅布考是人工合成的抗氧化劑，具有抗氧化作用[1-3]。國外研究顯示[4]，單一使用他汀類藥物及普羅布考逆轉(zhuǎn)斑塊的幅度有限，但兩者合用在動物實驗中顯示，內(nèi)膜厚度下降、巨噬細胞減少、有斑塊逆轉(zhuǎn)的作用。本實驗擬通過研究普羅布考、阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合療法（PAS三聯(lián)療法）對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化、血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平的影響，為缺血性腦卒中的防治提供科學合理的干預措施。

1 資料與方法

1.1一般資料

腦梗死患者135例。其中，男性70例，女性65例；年齡39～76歲，平均（59.71±10.55）歲，均為重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院住院患者。納入標準：①發(fā)病3d內(nèi)入院，首次患腦梗死；經(jīng)頭顱CT或MRI證實，并與臨床癥狀定位一致；②患者有腦血管病高危因素，如：高血壓病、眼底動脈硬化、高脂血癥、糖尿病、吸煙及肥胖等，且經(jīng)頸部超聲檢查證實頸動脈存在粥樣硬化斑塊；③6個月以內(nèi)未患心肌梗死以及其他動脈粥樣硬化性血管??；④無腫瘤、急慢性炎癥性疾病及結(jié)締組織?。虎轃o心力衰竭、肝腎功能不全；⑥同意并簽署知情同意書。入院后按簡單隨機化分組方法將腦梗死患者分為對照組65例、PAS組70例。患者年齡、性別、血管危險因素及腦梗死分型等方面比較差異無統(tǒng)計學意義。普羅布考(之樂，山東齊魯制藥)，拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司），阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司）。本研究經(jīng)重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組：入院后按照腦梗死常規(guī)治療+拜阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d（AS療法）；PAS組：常規(guī)治療+PAS療法（普羅布考0.5 g/次，2次/d+拜阿司匹林100 mg/d+阿托伐他汀40mg/d）；兩組的常規(guī)治療一致。

1.2.2標本采集、檢測腦梗死患者入院后第2天及治療后1個月清晨安靜狀態(tài)下分別采集空腹肘靜脈血3ml待檢；采血前2d禁止進食高蛋白飲食。采用酶免疫測定法測定血漿同型半胱氨酸水平；免疫比濁法測定血清超敏C反應(yīng)蛋白水平。

1.2.3頸動脈IMT及粥樣硬化斑塊檢測由專人操作，使用GE-vivid7彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），探頭頻率7.0～9.0 MHz，入院后第2天及治療1個月后測定，頸動脈距離分叉處1.5 cm測定內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），IMT> 1.0 mm為內(nèi)膜中層增厚；頸動脈粥樣硬化斑塊采用Crouse積分法[5]（將IMT>1.2mm定義為斑塊形成，分別將頸動脈孤立的動脈粥樣硬化斑塊最大厚度相加，不考慮斑塊長度，得到兩側(cè)頸動脈斑塊總積分）。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較用配對樣本均數(shù)t檢驗，治療后兩組間比較用獨立樣本均數(shù)t檢驗，計數(shù)資料的比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1臨床觀察資料及不良反應(yīng)

研究期間共收治急性腦梗死患者550例，符合條件的患者164例，排除拒絕簽署知情同意書患者23例、1個月時失訪5例及2例因不良反應(yīng)退出。不良反應(yīng)：實驗中對照組3例出現(xiàn)消化道癥狀：惡心、腹部不適，囑晚餐后服用癥狀消失；PAS組3例出現(xiàn)上肢及小腿肌肉疼痛，并伴有血肌酸磷酸激酶升高，2例未作處理癥狀消失，肌酸磷酸激酶恢復正常，其中1例癥狀加重退出，6例出現(xiàn)消化道癥狀，囑患者中餐、晚餐后分別服用阿托伐他汀、拜阿司匹林，患者癥狀消失，其中1例因消化道出血并發(fā)貧血退出。

2.2實驗組年齡、性別、NIHSS、血管危險因素及腦梗死分型比較

對照組、PAS組治療前，兩組患者比較年齡、性別、神經(jīng)功能缺失評分、血管疾病危險因素及腦梗死TOAST分型，差異無統(tǒng)計學意義。神經(jīng)功能缺失評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）；比較對照組、PAS組分別具有1項、2項和3項的血管疾病危險因素（高血壓病、高脂血癥、糖尿病、吸煙及肥胖）；比較對照組、PAS組TOAST分型：大動脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）；心源性腦栓塞（Cardioembolism，CE）；小動脈閉塞型卒中（small-artery occlusion，SAO）；原因不明的缺血性卒中（stroke of other undetermined etiology，SUE）。見表1～3。

表1　對照組、PAS組治療前年齡、NIHSS及血管危險因素比較

表2　對照組、PAS組治療前性別比較例

表3　對照組、PAS組治療前腦梗死TOAST分型比較

2.3對照組、PAS組治療前后NIHSS、TC、TG、ALT及AST比較

對照組、PAS組治療1個月后神經(jīng)功能缺失評分明顯低于治療前（t=3.038，P=0.029；t=4.072，P= 0.010）；對照組、PAS組治療1個月后總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義，且PAS組治療后總膽固醇降低更明顯（t=0.521，P=0.048），而PAS組治療后TG水平較對照組差異無統(tǒng)計學意義（t= 0.542，P=0.603）；對照組、PAS組治療1個月后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate amino transferase，AST）水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義，且PAS組治療后升高更明顯（t=2.251，P=0.048；t=2.560，P= 0.035）。見表4。

表4　對照組、PAS組治療前后NIHSS、TC、TG、ALT及AST比較（±s）

表4　對照組、PAS組治療前后NIHSS、TC、TG、ALT及AST比較（±s）

注：NIHSS：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05；TC：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05；兩組治療后比較，P<0.05；TG：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05；兩組治療后比較，P>0.05；ALT/AST：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05；兩組治療后比較，P<0.05

組別NIHSS/分TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）ALT/（u/L）AST/（u/L）對照組治療前13.14±5.376.45±2.022.32±1.6327.33±15.3618.00±5.18治療后7.50±2.745.50±2.211.66±1.2136.50±10.3930.17±8.57 t值3.0383.5453.3033.8412.751 P值0.0290.0160.0210.0120.040 PAS組治療前14.14±4.226.30±1.862.47±1.4930.00±11.8519.33±7.69治療后7.30±2.494.97±1.191.33±0.8955.17±17.5047.33±14.00 t值4.0722.8064.3298.5684.658 P值0.0100.0380.0080.0000.006

2.4對照組、PAS組治療前后血尿素氮、血清肌酐及肌酸磷酸激酶比較

對照組、PAS組治療1個月后血尿素氮（t=0.968，P=0.377；t=0.988，P=0.369）、血清肌酐（t=0.345，P= 0.744；t=0.591，P=0.580）及磷酸肌酸激酶（t=2.150，P=0.084；t=1.472，P=0.201）水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5　對照組、PAS組治療前后血尿素氮、血清肌酐及肌酸磷酸激酶比較（±s）

表5　對照組、PAS組治療前后血尿素氮、血清肌酐及肌酸磷酸激酶比較（±s）

注：尿素氮/肌酐/磷酸肌酸激酶：每組治療前后比較，P>0.05

組別尿素氮/（mmol/l）肌酐/（μmol/l）磷酸肌酸激酶/（u/L）對照組治療前4.42±1.0479.33±13.5080.33±7.12治療后4.52±0.8380.33±7.2882.67±7.81 t值0.9680.3452.150 P值0.3770.7440.084 PAS組治療前4.62±1.2377.33±11.1381.17±6.97治療后4.33±0.5778.50±8.0782.33±8.80 t值0.9880.5911.472 P值0.3690.5800.201

2.5對照組、PAS組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白比較

對照組治療1個月后血清超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯低于治療前（t=4.887，P=0.013）；PAS組治療1個月后血清超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯低于治療前（t=9.323，P=0.000），差異有統(tǒng)計學意義；治療1個月后PAS組血清超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯低于對照組（t=3.326，P=0.004），差異有統(tǒng)計學意義。見表6。

表6　對照組、PAS組治療前后同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白水平、頸動脈IMT及斑塊積分比較（±s）

表6　對照組、PAS組治療前后同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白水平、頸動脈IMT及斑塊積分比較（±s）

注：hsCRP：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05；兩組治療后比較，P< 0.05；HCY：組內(nèi)治療前后比較，P>0.05；IMT/斑塊積分：組內(nèi)治療前后比較，P<0.05，兩組治療后比較，P<0.05

組別hsCRP/（mg/L）HCY/（μmol/L）IMT/ mm斑塊積分/ mm對照組治療前12.50±3.20 21.51±2.971.31±0.103.81±0.39治療后7.91±2.3619.26±4.761.16±0.143.23±0.433）t值4.8871.6702.9873.562 P值0.0130.2120.0310.013 PAS組治療前12.41±3.32 21.44±3.391.35±0.113.89±0.59治療后5.33±3.0920.39±3.670.97±0.122.77±0.44 t值9.3230.97810.2108.756 P值0.0000.4790.0000.000

2.6對照組、PAS組治療前后同型半胱氨酸水平比較

對照組（t=1.670，P=0.212）、PAS組（t=0.978，P= 0.449）治療1個月后血漿同型半胱氨酸水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表6。

2.7對照組、PAS組治療前后頸動脈IMT及斑塊積分比較

對照組治療1個月后頸動脈IMT（t=2.987，P= 0.031）及斑塊積分（t=3.562，P=0.009）與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義；PAS組治療1個月后頸動脈IMT（t=10.210，P=0.000）及斑塊積分（t=8.756，P= 0.000）與治療前比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義；治療1個月后PAS組頸動脈IMT及斑塊積分明顯低于對照組（t=2.341，P=0.034；t=2.792，P=0.021），差異有統(tǒng)計學意義。見表6。

3 討論

阿司匹林是在缺血性卒中預防和治療的眾多藥物中研究最充分、證據(jù)最多的一類藥物，其確切機制尚不明確，可能由于本品作用于炎癥組織，通過抑制前列腺素或其他能引起炎癥反應(yīng)的物質(zhì)合成而起抗炎作用；他汀類藥物除具有明確的調(diào)脂作用外，其還有改善內(nèi)皮功能障礙，增加一氧化氮的生物利用度，抗氧化性能，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多效性[6]。普羅布考除了具有調(diào)血脂作用以外，還具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用，可抑制致炎因子、致動脈粥樣硬化因子的基因表達和自由基介導的炎癥，改善內(nèi)皮舒張功能，從而抑制泡沫細胞和動脈粥樣硬化斑塊的形成。

動脈粥樣硬化斑塊的形成是一個涉及脂代謝異常、非特異性炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細胞異常增殖等多種因素調(diào)控的綜合過程，其過程的實質(zhì)是全身血管的慢性炎癥和免疫反應(yīng)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度是反映頸動脈粥樣硬化的最早期指標，與腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、認知功能障礙等疾病密切相關(guān)。美國食品和藥物管理局批準利用超聲顯像技術(shù)測定IMT作為評估動脈粥樣硬化病變的替代指標，并用于預測心腦血管事件風險，PAS三聯(lián)療法的作用能抑制氧化的低密度脂蛋白的形成，對于動脈粥樣硬化的形成，具有明顯的干預作用[7]。

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標志物，CRP與脂蛋白結(jié)合，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末攻擊復合物，引起血管內(nèi)膜損傷，釋放氧自由基，促使血管痙攣，脂質(zhì)代謝異常，導致動脈粥樣硬化加重，因此，CRP被認為是與炎癥反應(yīng)程度關(guān)系最為密切的炎癥因子[8]，幾項前瞻性、巢式病例對照研究表明[9-12]，炎癥標記物CRP與增加的卒中風險相關(guān)，而且，腦梗死后腦組織局部炎癥級聯(lián)反應(yīng)是造成腦繼發(fā)性損傷的主要原因之一。腔隙性腦梗死癥狀出現(xiàn)后3個月，hsCRP水平明顯升高[13]。WANG等[14]研究小組發(fā)現(xiàn)高水平的CRP可能會使頸內(nèi)動脈壁增厚的危險增加，CRP水平增高預示頸動脈狹窄≥25%,并且CRP水平越高,動脈壁增厚的趨勢越明顯。本研究顯示，對照組、PAS組治療后，血清hsCRP水平明顯降低，而且，PAS組治療后血清hsCRP水平明顯低于對照組，而且總膽固醇、三酰甘油水平、頸動脈IMT及斑塊積分均明顯降低，提示AS療法、PAS療法具有抗炎作用，而且對高脂血癥、頸動脈粥樣硬化有一定的治療作用。PAS療法帶給患者益處的同時，也應(yīng)該認識到PAS療法增加不良反應(yīng)的發(fā)生，如肝功能的損害，本研究表明PAS療法導致ALT、AST的增高，其增高的水平在可接受的范圍，臨床上需要定期監(jiān)測肝功能，防止嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

動脈粥樣硬化的危險因素除了已證實的高膽固醇血癥，高血壓、糖尿病、嗜煙和家族史外，高同型半胱氨酸血癥也是一個獨立危險因素。Hcy對腦梗死患者的預后有負面影響，隨著病情加重，血漿Hcy檢出率相應(yīng)增加[15]；腔隙性腦梗死癥狀發(fā)生后1個月，測定同型半胱氨酸/肌酸升高[13]，Hcy也是腦卒中再發(fā)的獨立危險因素，Hcy增加10μmol/L，再發(fā)卒中的危險性增加30%[16]。目前，有關(guān)他汀類藥物對血漿同型半胱氨酸的影響尚未得到證實，BHANDARI等[17]研究認為，高同型半胱氨酸血癥大鼠口服阿托伐他汀治療，可明顯降低血漿Hcy水平，相反，另外的研究卻認為，他汀類藥物對血漿同型半胱氨酸水平?jīng)]有明顯影響[18-21]，甚至VAN等[22]研究發(fā)現(xiàn)，外周動脈疾病患者接受阿托伐他汀80 mg/d治療6周，血漿同型半胱氨酸水平明顯升高，同時葉酸水平也升高。本次對急性腦梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，血漿HCY水平明顯升高，應(yīng)用AS療法、PAS療法治療1月后，血漿Hcy水平?jīng)]有顯著變化，本研究只觀察PAS療法治療1個月血漿Hcy的水平，以后的研究需要延長觀察周期，動態(tài)地觀察血漿Hcy的變化。

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（張蕾編輯）

Effect of PAS therapy on serum high-sensitivity C-reactive protein plasma homocysteine and carotid atherosclerosis in cerebral infarction patients*

Yuan-jun Lu1，Jie Shuai2，Xiang-yang Lyu2，Zhi-cheng Wen1，Chuan-sha He1
（1.Department of Neurology，People's Hospital of Changshou Chongqing，Chongqing 401220，China；2.Department of Neurology，Xinqiao Hospital，PLA Third Military Medical University，Chongqing 400037，China）

Objective To explore the effect of probucol，aspirin and atorvastatin（PAS）combination therapy on serum high-sensitivity C-reactive protein，plasma homocysteine，carotid intima-media thickness and plaque summary score in patients with acute cerebral infarction.Methods Total 135 patients with initial cerebral infarction were randomly divided into control group and PAS group.Fasting 3 ml venous blood was taken at the second day after admission and the first month after treatment.Enzyme immunoassay，immunoturbidimetric assay and color doppler ultrasonic diagnostic apparatus were used to detect plasma homocysteine level，serum high-sensitivity C reactive protein level，and detect carotid intima-media thickness and plaque summary score respectively.Results High-sensitivity C reactive protein in the control group and the PAS group were significantly decreased at the first month，and high-sensitivity Creactive protein in the PAS group was significantly decreased than the control group at the first month.Plasma homocysteine has no significant difference at the first month.Carotid intima-media thickness and plaque summary score in the control group and PAS group were significantly decreased at the first month than that before treatment，and carotid intima-media thickness and plaque summary score in the PAS group was significantly decreased at the first month.Conclusions AS（aspirin+atorvastatin）therapy and PAS therapy have significant anti-inflammatory effect on cerebral infarction patients.PAS therapy is superior to AS therapy in anti-inflammatory effects，and PAS therapy has a therapeutic effect on carotid atherosclerosist，but PAS therapy has no significant effect on plasma homocysteine level with cerebral infarction patients.

cerebral infarction；PAS therapy；high-sensitivity C-reactive protein；homocysteine；atherosclerosis

R 743.3；R 543.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.014

1005-8982（2016）20-0065-06

2016-02-09

重慶市步長杯腦血管病科研項目（No：2012-3-012）