李建可　王　川　李富榮　初同勝　劉殿昌　于修路　劉　紅　張福仁

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·論著·

麻風(fēng)患者血清Th1/Th2/Th17相關(guān)細(xì)胞因子檢測

李建可1,2王川2李富榮2初同勝2劉殿昌2于修路2劉紅2張福仁2

目的：檢測麻風(fēng)患者血清中Th1/Th2/Th17相關(guān)細(xì)胞因子水平，探討其在麻風(fēng)發(fā)病中的作用。方法：利用微量樣本多重蛋白定量技術(shù)檢測12例新發(fā)麻風(fēng)患者，29例治愈麻風(fēng)患者及37例正常人血清中IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ和IL-17A水平。利用Kruskal-Wallis和Nemenyi方法進(jìn)行組間比較。結(jié)果：新發(fā)組患者血清IL-1和IL-2水平顯著高于治愈組(P<0.005)；新發(fā)組及治愈組患者血清IL-6水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.005)；新發(fā)組患者血清IFN-γ 和IL-17A水平顯著高于對(duì)照組(P<0.005)。新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組IL-4、IL-10和TNF濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：Th1/Th2/Th17某些相關(guān)細(xì)胞因子可能與麻風(fēng)的發(fā)病有關(guān)。

麻風(fēng)；細(xì)胞因子；微量樣本多重蛋白定量技術(shù)

麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌感染易感個(gè)體，特異性破壞皮膚與外周神經(jīng)系統(tǒng)，晚期可致殘的一種慢性肉芽腫性傳染病[1,2]。全球每年報(bào)道的新發(fā)麻風(fēng)患者超過20萬例。2014年，中國新增麻風(fēng)患者823例，其中包括復(fù)發(fā)患者53例[3]。

麻風(fēng)的臨床表現(xiàn)多種多樣，呈“光譜”狀分布。據(jù)此，Ridley-Jopling分型將麻風(fēng)劃分出兩個(gè)迥然不同的極型，即“結(jié)核樣型麻風(fēng)”和“瘤型麻風(fēng)”，兩極型間

還存在廣闊的中間類型[4]。自分型理論提出后，Th1、Th2細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制被研究者們用來解釋麻風(fēng)多樣的臨床表現(xiàn)，它們通過分泌不同的細(xì)胞因子，決定了麻風(fēng)發(fā)展為多種臨床類型的方向[5]。

結(jié)核樣型麻風(fēng)患者組織中以Th1型細(xì)胞因子為主，如IL-2、IFN-γ和TNF-α等[5]。IL-2能誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移到真皮中，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗麻風(fēng)分枝桿菌的細(xì)胞免疫應(yīng)答；IFN-γ作為Th1細(xì)胞主要效應(yīng)因子，能夠激活抗原提呈細(xì)胞，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet而促進(jìn)Th1細(xì)胞分化；同時(shí)，IFN-γ和TNF-α協(xié)同控制病原菌感染，在結(jié)核分枝桿菌感染中，抑制TNF-α發(fā)揮作用會(huì)導(dǎo)致潛伏性肺結(jié)核復(fù)發(fā)[6,7]。瘤型麻風(fēng)患者體內(nèi)缺乏麻風(fēng)分枝桿菌特異性的細(xì)胞免疫，組織中以Th2型細(xì)胞因子為主[5]。Th2細(xì)胞分泌IL-4、5、6、10等細(xì)胞因子，能夠刺激B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生IgG、IgE等抗體，通過抗原抗體結(jié)合發(fā)揮免疫效應(yīng)達(dá)到抗感染目的，IL-10還能與誘生型一氧化氮合酶相互作用參與麻風(fēng)中T細(xì)胞免疫反應(yīng)引起的神經(jīng)損傷[8]。Th17細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的除Th1、Th2外第三種T輔助細(xì)胞群，IL-17是其分泌的最主要的細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谧陨砻庖咝约膊〖案腥拘约膊≈邪l(fā)揮重要作用。特別是在感染性疾病中，IL-17通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化，有效介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)，Th17細(xì)胞則在分枝桿菌感染中參與肉芽腫的形成[9]。

MDT聯(lián)合化療方案的推廣，使得麻風(fēng)發(fā)病率明顯下降[3]。但判愈后患者體內(nèi)免疫相關(guān)細(xì)胞因子是否恢復(fù)至正常水平，麻風(fēng)復(fù)發(fā)及后續(xù)發(fā)生的I型和II型麻風(fēng)反應(yīng)是否與之相關(guān)，這些問題曾一度成為科學(xué)家們的研究熱點(diǎn)。Joshi等[10]發(fā)現(xiàn)多菌型麻風(fēng)患者治療后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生部分IFN-γ和IL-2以對(duì)抗麻風(fēng)分枝桿菌抗原，而未經(jīng)治療的患者體內(nèi)細(xì)胞免疫處于無特異性應(yīng)答的狀態(tài)。Esquenazi等[11]也發(fā)現(xiàn)IFN-γ和IL-2水平只在治愈1～2年的患者體內(nèi)升高，治愈的多菌型麻風(fēng)患者體內(nèi)IFN-γ水平會(huì)隨著治愈年限的延長而逐漸降低，體內(nèi)IL-6仍處于較高水平。治愈后復(fù)發(fā)的患者體內(nèi)IL-1、6和TNF的水平較新發(fā)患者顯著升高。

為客觀分析各細(xì)胞因子在麻風(fēng)患者血清中治療前后的變化規(guī)律，本研究在新發(fā)麻風(fēng)，治愈麻風(fēng)及正常對(duì)照三組樣本中檢測Th1/Th2/Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ、IL-17A在血清樣本中的水平變化，分析各組間差異。

1　研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象12例麻風(fēng)患者均為2015年3～9月就診于山東省皮膚病性病防治研究所門診的新發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)患者，其中男6例，女6例，年齡(52.5±17.4)歲，病程(56.5±38.0)個(gè)月。29例已判愈患者均為2015年6～9月我所隨訪的經(jīng)規(guī)范治療的麻風(fēng)患者，其中男21例，女8例，年齡(67.1±13.9)歲，病程(84.3±73.3)個(gè)月。均經(jīng)涂片查菌和病理確診。37例正常人均為我所體檢合格健康人員，無其他感染性疾病和自身免疫性疾病，其中男17名，女20名，年齡和性別與患者組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具可比性。

1.2標(biāo)本采集與檢測新發(fā)患者組、已判愈患者組和正常對(duì)照組均取清晨空腹靜脈血5 mL，存于無菌促凝采血管中，采集后2 h內(nèi)進(jìn)行離心，分離出血清后置于血清凍存管中-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

主要試劑及儀器：試劑為BD Cytometric Bead Array Human Soluble Protein Master Buffer Kit(IL-1)、Human Th1/Th2/Th17 Cytokine Kit，儀器為FACS Verse流式細(xì)胞儀，檢測使用CellQuest自動(dòng)軟件，數(shù)據(jù)分析采用FCAP Array分析軟件，均為美國BD公司產(chǎn)品。

檢測內(nèi)容：患者組與對(duì)照組血清中IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ、IL-17A等細(xì)胞因子。

1.3方法實(shí)驗(yàn)條件準(zhǔn)備：打開流式細(xì)胞儀，進(jìn)行儀器調(diào)整，從CBA kit中拿出cytometer setup beads，設(shè)定本實(shí)驗(yàn)所需的各種特定參數(shù)(設(shè)門，調(diào)節(jié)電壓、補(bǔ)償)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：依照試劑盒說明書梯度稀釋細(xì)胞因子標(biāo)準(zhǔn)品：1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256等9種濃度及空白對(duì)照。

待測樣本制備：待測血清于-80℃冰箱取出后，室溫靜置30 min，12000 g離心5 min，取上清50 μL于待測管中。Human Soluble Protein Master Buffer Kit(IL-1)試劑盒操作步驟：①在12×75 mm流式上樣管中各加入50 μL待測血清；②每管加入50 μL混合微球；③輕柔混勻，室溫孵育1 h；④每管加入50 μL PE標(biāo)記的檢測抗體；⑤輕柔混勻，室溫孵育2 h。⑥每管加入1 mL洗液清洗樣本，200 g離心5 min；⑦小心吸去或輕柔倒掉上清液，每管加入300 μL洗液重懸微球。Human Th1/Th2/Th17 Cytokine Kit試劑盒操作步驟：①在12×75 mm流式上樣管中各加入50 μL混合好的捕獲微球；②每管加入50 μL待測血清；③每管加入50 μL人Th1/Th2/Th17 PE檢測試劑；④室溫避光孵育3 h；⑤每管加入1 mL洗液，200 g離心5 min；⑥小心吸去上清，每管加入300 μL洗液重懸微球。上機(jī)檢測與分析：渦旋充分混勻(約3～5 s)立即上機(jī)，自動(dòng)得出標(biāo)準(zhǔn)曲線及計(jì)算結(jié)果。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)(P50)和百分位數(shù)(P25，P75)描述；多組非正態(tài)分布資料間的比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間的多重比較采用Nemenyi檢驗(yàn)[12]，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17A在新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組的檢測結(jié)果(表1)，Kruskal-Wallis檢驗(yàn)結(jié)果顯示IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、IL-17A在新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-4、TNF在新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組的濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17A在新發(fā)組與治愈組、新發(fā)組與對(duì)照組、治愈組與對(duì)照組之間的檢驗(yàn)結(jié)果見表2。Nemenyi檢驗(yàn)結(jié)果示IL-1、IL-2在新發(fā)組與治愈組之間的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-6在新發(fā)組與對(duì)照組、治愈組與對(duì)照組之間的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IFN-γ、IL-17A在新發(fā)組與對(duì)照組之間的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-10在新發(fā)組與治愈組、新發(fā)組與對(duì)照組、治愈組與對(duì)照組之間的濃度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、IL-17A等8種細(xì)胞因子在新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組的檢測結(jié)果

表2　Nemenyi檢驗(yàn)新發(fā)組、治愈組和對(duì)照組的檢驗(yàn)結(jié)果

3　討論

結(jié)核樣型麻風(fēng)患者組織中以Th1型細(xì)胞因子分布為主，瘤型麻風(fēng)患者體內(nèi)缺乏麻風(fēng)分枝桿菌特異性的細(xì)胞免疫，組織中以Th2型細(xì)胞因子分布為主[5]。Madan等[13]發(fā)現(xiàn)，新發(fā)麻風(fēng)患者血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-10水平顯著高于正常對(duì)照組；結(jié)核樣型麻風(fēng)患者血清中TNF-α、IFN-γ水平較正常對(duì)照組顯著升高；瘤型麻風(fēng)患者血清中IL-1β、IL-10水平較正常對(duì)照組顯著升高。Moubasher等[14]的研究結(jié)果也支持這一現(xiàn)象，瘤型麻風(fēng)患者血清中IL-1β(88.5±44.83)pg/mL、IL-2R(3150±2194.82)pg/mL和IL-10(102.16±25.69)pg/mL水平顯著高于對(duì)照組IL-1β(10.93±3.07)pg/mL、IL-2R(775.55±233.69)pg/mL和IL-10 (32.05±7.65)pg/mL。

IFN-γ可以激活機(jī)體的抗菌機(jī)制，通過誘導(dǎo)誘生型一氧化氮合酶的生成，導(dǎo)致一氧化氮的產(chǎn)生，后者通過對(duì)靶細(xì)胞的毒性作用發(fā)揮殺傷作用[15]。IFN-γ還可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，兩者在結(jié)核樣型麻風(fēng)患者體內(nèi)高表達(dá)證明了IFN-γ和TNF-α在機(jī)體殺滅病原菌和肉芽腫形成中起到了免疫保護(hù)作用[13]。此外，TNF-α可能會(huì)直接損傷髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞，也有刺激骨質(zhì)吸收、抑制骨膠原蛋白合成的作用。TNF-α的這些功能可為麻風(fēng)患者出現(xiàn)的神經(jīng)損傷及畸殘等臨床表現(xiàn)提供合理解釋[16]。麻風(fēng)桿菌侵染機(jī)體后，活化的巨噬細(xì)胞可分泌IL-1，它能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，對(duì)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞，特別是Th2細(xì)胞有趨化和增強(qiáng)的作用，同時(shí)促進(jìn)IL-2的分泌，在麻風(fēng)免疫反應(yīng)中起重要作用[14,17]。IL-2也稱為T細(xì)胞生長因子，Kaplan等[6]為14例瘤型麻風(fēng)患者注射重組IL-2后，監(jiān)測到患者體內(nèi)麻風(fēng)桿菌BI指數(shù)與PGL-1水平顯著下降，單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等顯著升高。

Th17細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)，彌補(bǔ)了Th1/Th2介導(dǎo)效應(yīng)機(jī)制的不足[18]。IL-17A作為其最主要的效應(yīng)因子，具有強(qiáng)大的致炎性，能刺激IL-6和前列腺素E2的生成，增強(qiáng)局部炎癥，同時(shí)通過上調(diào)IL-1β、IFN-γ等炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥的進(jìn)展和擴(kuò)大[19]。Th17細(xì)胞不但能促進(jìn)炎性反應(yīng)，而且加強(qiáng)了機(jī)體的防御功能。Saini等[20]認(rèn)為在機(jī)體無力啟動(dòng)Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答或Th0細(xì)胞未完成向Th1、Th2細(xì)胞分化時(shí)，Th17細(xì)胞可能作為一種替代途徑達(dá)到殺滅病原菌的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)麻風(fēng)患者血清IL-1、IL-2細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著高于治愈患者，此結(jié)果與Moubasher等[14]發(fā)現(xiàn)的新發(fā)麻風(fēng)患者血清中IL-1β(56.14±30.92)pg/mL、IL-2R(1 855.55±1 222.95)pg/mL和IL-10(81.44±32.69)pg/mL水平顯著高于治療后患者血清中IL-1β(20.25±12.31)pg/mL、IL-2R(1049.44±748.03)pg/mL和IL-10(49.17±20.98)pg/mL水平一致。原因可能為在麻風(fēng)患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)經(jīng)麻風(fēng)分枝桿菌抗原刺激后產(chǎn)生了過多的細(xì)胞因子，但經(jīng)過MDT多藥聯(lián)合化療后，麻風(fēng)分枝桿菌被消滅，抗原的去除使得細(xì)胞因子的分泌減少甚至恢復(fù)到正常對(duì)照的水平。此外，聯(lián)合化療的藥物中，氯法齊明和氨苯砜均具有強(qiáng)大的抑菌抗炎作用，聯(lián)用可以大幅度減少相關(guān)細(xì)胞因子的分泌。

本研究還發(fā)現(xiàn)新發(fā)麻風(fēng)患者血清IFN-γ、IL-17A細(xì)胞因子表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照組，這與de Almeida-Neto等[9]的研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)IFN-γ和IL-17A在麻風(fēng)患者體內(nèi)呈正相關(guān)，同時(shí)在與其他細(xì)胞因子協(xié)同控制感染的過程中也呈正相關(guān)，由此說明Th1、Th17細(xì)胞在麻風(fēng)分枝桿菌侵染后機(jī)體的免疫應(yīng)答過程中起重要作用。

本研究證實(shí)了IL-1、IL-2、IFN-γ和IL-17A在新發(fā)麻風(fēng)患者血清中的高水平表達(dá)，預(yù)示著以上細(xì)胞因子在麻風(fēng)發(fā)病免疫反應(yīng)過程中的重要作用。同時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-10和TNF-α等細(xì)胞因子在新發(fā)患者組、治愈患者組與正常對(duì)照組之間有顯著差異，這可能與實(shí)驗(yàn)樣本量不足、治愈患者年代久遠(yuǎn)等因素有關(guān)。由此可知，Th1、Th2、Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子確實(shí)參與了麻風(fēng)發(fā)生、發(fā)展的免疫應(yīng)答，且多藥聯(lián)合化療在殺滅麻風(fēng)分枝桿菌同時(shí)對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)也會(huì)產(chǎn)生影響，此外，多種細(xì)胞因子在外周血中濃度的變化對(duì)臨床麻風(fēng)患者的病情評(píng)估，治療及疾病預(yù)后有一定的參考及指示價(jià)值。

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(收稿：2016-03-31)

Detection of serum Th1, Th2 and Th17 related cytokines in the patients with leprosy

LIJianke1,2,WANGChuan2,LIFurong2,CHUTongsheng2,LIUDianchang2,YUXiulu2,LIUHong2,ZHANGFuren2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062 ,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinian250022,China

Correspondingauthor:ZHANGFuren,E-mail:zhangfuren@hotmail.com

Objective: To detect the levels of Th1, Th2 and Th17 related cytokines in the patients with leprosy and to explore the role of those cytokines in leprosy. Methods: The serum levels of IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF, IFN-γ and IL-17A were detected by flow cytometric bead array in 12 newly reported leprosy patients, 29 cured leprosy patients and 37 healthy controls. The differences between groups were compared by Kruskal-Wallis test and Nemenyi test. Results: The levels of IL-1 and IL-2 in newly reported leprosy patients were higher than that in cured leprosy patients, with significant difference (P<0.005). The levels of IL-6 in newly reported leprosy patients and cured leprosy people were higher than those in healthy controls (P<0.005). The levels of IFN-γ and IL-17A in newly reported leprosy patients were higher than those in healthy controls (P<0.005). There was no difference in the levels of IL-4，IL-10 and TNF among newly reported leprosy patients, cured leprosy patients and healthy controls. Conclusion: Th1, Th2 and Th17 related cytokines may be associated with the development of leprosy.

leprosy; cytokines; flow cytometric bead array

1濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,濟(jì)南,250062

2山東省皮膚病性病防治研究所,濟(jì)南,250022

張福仁，E-mail: zhangfuren@hotmail.com