王　越，柯　敏，王文歡

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·Meta分析·

比較貝伐單抗和MMC輔助小梁切除術(shù)效果的Meta分析

王越，柯敏，王文歡

Department of Ophthalmology,Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, Hubei Province, China

?METHODS: Databases including PubMed, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were electronically searched for all randomized controlled trials (RCTs) about comparing the efficacy and safety between bevacizumab and MMC in augmenting trabeculectomy for glaucoma before the date of Jun.2016. Two reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria, and evaluated the included studies. Then, Meta-analysis was performed.

?RESULTS: A total 4 RCT involving 286 eyes (143 for bevacizumab group, 143 for MMC group) were included. The results of Meta-analysis showed that there was no significant difference between bevacizumab and MMC in the last follow-up after surgery in IOP (WMD=2.21, 95%CI: -0.17 to 4.58,P=0.07), complete success rate (OR=0.69, 95%CI: 0.26 to 1.81,P=0.45) and the numbers of anti-glaucoma medicine (OR=0.12, 95%CI: -0.15 to 0.39,P=0.39). And there was no significant difference between bevacizumab and MMC in postoperative complications:hypotony (OR=0.7, 95%CI: 0.12 to 4.05,P=0.69), bleb leak (OR=1, 95%CI: 0.21 to 4.74,P=1), encapsulated bleb (OR=1.15, 95%CI: 0.38 to 3.44,P=0.81), choroidal detachment (OR=1.22, 95%CI: 0.29 to 5.22,P=0.78) and cataract (OR=1.15, 95%CI: 0.38 to 3.44,P=0.81).

?CONCLUSION: Bevacizumab and MMC in augmenting trabeculectomy for glaucoma have similar efficacy and safety. Bevacizumab can’t result in better outcome in term of IOP reduction. Clinicians should choose suitable solution according to disease characteristics.

目的：比較貝伐單抗與絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)輔助小梁切除術(shù)治療青光眼的有效性和安全性。

方法：計算機檢索PubMed、CBM、VIP、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有比較貝伐單抗與MMC輔助小梁切除術(shù)治療青光眼效果的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，檢索時限均為建庫至2016-06-30。同時按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名評價員獨立進行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。

結(jié)果：共納入4項研究，總計286眼(貝伐單抗組143眼，MMC組143眼)。Meta分析結(jié)果顯示：(1)有效性：貝伐單抗組與MMC組術(shù)后隨訪末次眼壓(intraocular pressure， IOP)(WMD=2.21，95%CI:-0.17～4.58，P=0.07)和手術(shù)完全成功率(OR=0.69，95%CI:0.26～1.81，P=0.45)均無統(tǒng)計學(xué)差異；兩組患者隨訪末次抗青光眼藥物使用數(shù)量(OR=0.12，95%CI：-0.15～0.39，P=0.39)相似，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。(2)安全性：兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相同，無統(tǒng)計學(xué)差異，低眼壓(OR=0.7，95%CI:0.12～4.05，P=0.69)、濾泡漏(OR=1，95%CI:0.21～4.74，P=1)、包囊型濾泡(OR=1.15，95%CI:0.38～3.44，P=0.81)、脈絡(luò)膜脫離(OR=1.22，95%CI:0.29～5.22，P=0.78)和白內(nèi)障(OR=1.15，95%CI:0.38～3.44，P=0.81)。

結(jié)論：小梁切除術(shù)聯(lián)合貝伐單抗與聯(lián)合MMC治療青光眼具有相似的療效和安全性，貝伐單抗并不能更有效地降低眼壓，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者疾病特點選擇適合藥物輔助手術(shù)。

貝伐單抗；絲裂霉素C；小梁切除術(shù)；青光眼；Meta分析

引用：王越，柯敏，王文歡.比較貝伐單抗和MMC輔助小梁切除術(shù)效果的Meta分析.國際眼科雜志2016;16(11):2030-2035

0　引言

眼壓(intraocular pressure，IOP)升高是青光眼主要特征，而控制IOP可減緩青光眼視野損失和視神經(jīng)損害[1]，所以臨床上主要通過不同方式降低IOP來治療青光眼，如抗青光眼藥物、激光和手術(shù)治療。小梁切除術(shù)由Cairns[2]于1968年創(chuàng)建，至今仍是治療青光眼的經(jīng)典術(shù)式。然而，術(shù)后傷口愈合過程中由于瘢痕和纖維化造成濾過管道的阻塞，從而致使手術(shù)失敗。自1987年來，抗代謝藥物絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU)的應(yīng)用，提高了手術(shù)成功率[3-6]。但是，抗代謝藥物在抑制纖維增生遷移過程中同時可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和死亡[7-8]。因此，其可帶來一系列術(shù)后并發(fā)癥，如持續(xù)性低眼壓、囊性新生血管性濾泡、濾泡相關(guān)眼內(nèi)炎和角膜上皮毒性等[9-13]。為了尋求更有效安全的方法抑制瘢痕形成和纖維化，近來學(xué)者們發(fā)現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor，抗-VEGF)藥物可能會起作用[14-15]。最近的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以減少傷口在愈合過程中瘢痕的生成[16]，而且VEGF在青光眼患者的房水中表達(dá)上調(diào)，刺激成纖維細(xì)胞增生，這個過程也可導(dǎo)致濾過手術(shù)后瘢痕的形成，貝伐單抗可以減少成纖維細(xì)胞增生，從而增加手術(shù)成功率[17]。為了充分比較小梁切除術(shù)聯(lián)合貝伐單抗和聯(lián)合MMC的療效和并發(fā)癥情況，本文進行Meta分析。

1　對象和方法

1.1對象1.1.1研究設(shè)計納入所有臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為青光眼需要手術(shù)治療患者；(2)初次手術(shù)患者；(3)研究設(shè)計分為：試驗組小梁切除術(shù)聯(lián)合貝伐單抗，對照組聯(lián)合MMC。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究為小梁切除術(shù)聯(lián)合其他手術(shù)者；(2)以前手術(shù)失敗再手術(shù)者；(3)有眼部手術(shù)史或眼部應(yīng)用抗-VEGF藥物史者，種族、國籍不限。

1.1.3干預(yù)措施試驗組：小梁切除術(shù)聯(lián)合貝伐單抗；對照組：小梁切除術(shù)聯(lián)合MMC。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)(1)有效性指標(biāo)術(shù)后隨訪末次眼壓、手術(shù)成功率、抗青光眼藥物數(shù)量；(2)安全性術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.2方法

1.2.1檢索策略電子檢索PubMed、CBM、VIP、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2016-06-30。同時，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為“anti-VEGF”、 “bevacizumab”、“Avastin”、“trabeculectomy”、“glaucoma”；中文檢索詞為“抗-VEGF”、“貝伐單抗”、“小梁切除術(shù)”、“青光眼”。

1.2.2文獻(xiàn)篩選及資料提取由2名評價員獨立進行文獻(xiàn)篩選，并在閱讀全文后進行資料提取，若有爭議通過第三方評價員討論判斷。納入研究資料提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息(如第一作者、發(fā)表時間、國家、樣本量、樣本平均年齡、結(jié)局指標(biāo)等)以及偏倚風(fēng)險評價的相關(guān)要素(如隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、失訪情況等)。

1.2.3文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)進行評價：(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)患者和測量者盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)無選擇性報道結(jié)果；(6)其他偏倚，分別通過低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險和不清楚來評價。

統(tǒng)計學(xué)分析：Meta分析應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行。通過χ2檢驗和I2檢驗評價納入研究間的異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)α=0.1)，若P≥0.1，I2≤50%，則各研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，則各研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并進行敏感性分析，仍無法消除則使用隨機效應(yīng)模型。分別采用OR(Odds ratio)和WMD(weighted mean difference)作為計數(shù)資料和連續(xù)性資料的分析統(tǒng)計量。應(yīng)用Egger’s和Begg’s檢驗，檢驗發(fā)表偏倚。所有分析均計算95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)情況及基線特征通過檢索獲得11篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)[18-28]。排除7篇[18-24]不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，排除原因為1項研究手術(shù)方式為青白聯(lián)合手術(shù)[18]，1項研究為以前手術(shù)失敗再次手術(shù)[19]，1項研究隨訪時間太短[20]，2項研究未報道所需評價指標(biāo)[21-22]，2項干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)[23-24]，最終納入4篇文獻(xiàn)[25-28]，共286眼。1項研究貝伐單抗是通過前房注射給藥[28]，其余均為結(jié)膜下注射。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的一般情況和基線特征詳見表1。

2.2納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入4項研究中，均為計算機產(chǎn)生隨機。3項研究未提及分配隱藏的實施[25-27]。1項研究詳細(xì)描述了采用雙盲[28]，1項未對患者和術(shù)者盲法，但結(jié)局測量者單盲[26]，1項患者測量者均未實施盲法[27]。所有研究結(jié)果報道完整，無選擇性報道結(jié)果，均無其他偏倚存在。每項研究的偏倚風(fēng)險詳見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1術(shù)后隨訪末次眼壓情況所有研究均報道隨訪末次眼壓(圖3)。研究間存在異質(zhì)性(I2=92%，P<0.1)，探討其來源可能為隨訪的時間不一致，以及給藥方式不同，使用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組眼壓無統(tǒng)計學(xué)差異(WMD=2.21，95%CI：-0.17～4.58，P=0.07)。Egger’s(P=0.396)和Begg’s(P=0.308)檢驗存在發(fā)表偏倚的可能性比較小。剔除通過前房穿刺注射的研究[28]，兩組仍無統(tǒng)計學(xué)差異，且森林圖方向未變。

2.3.2術(shù)后隨訪末次手術(shù)完全成功率手術(shù)完全成功定義為對于術(shù)前眼壓高于21mmHg患者，術(shù)后眼壓<21mmHg，且>5mmHg；對于術(shù)前眼壓未達(dá)到21mmHg者，術(shù)后眼壓下降20%，且都不加用抗青光眼藥物。所有研究均報道了完全成功率，研究間存在異質(zhì)性(I2=59%，P=0.06)，分析異質(zhì)性來源于隨訪時間不同及給藥方式不同，使用隨機效應(yīng)模型。剔除Vandewalle等[28]后異質(zhì)性消失(I2=38%，P=0.2)，且森林圖方向不變(OR=0.52，95%CI：0.25～1.06，P=0.07)。Meta分析結(jié)果顯示：貝伐單抗組與MMC組術(shù)后隨訪末次完全成功率相似，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.69，95%CI：0.26～1.81，P=0.45，圖4)。Egger’s(P=0.0.042)和Begg’s(P=0.089)檢驗提示可能存在發(fā)表偏倚，可能是由于樣本量的不足和各研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的不同。

2.3.3術(shù)后隨訪末次抗青光眼藥物使用數(shù)量情況所有研究均報道了抗青光眼藥物使用數(shù)量，研究間存在異質(zhì)性(I2=57%，P=0.1)，分析異質(zhì)性來源于隨訪時間不同及給藥方式不同，使用隨機效應(yīng)模型(圖5)。Meta分析結(jié)果顯示：兩組術(shù)后抗青光眼藥物數(shù)量無統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.12，95%CI：-0.15～0.39，P=0.39)。Egger’s(P=0.462)和Begg’s(P=1.00)檢驗存在發(fā)表偏倚的可能性比較小。剔除Vandewalle等[28]的研究森林圖方向不變(OR=0.12，95%CI：-0.32～0.56，P=0.59)。

表1納入研究的基本特征

納入研究時間國家干預(yù)措施隨訪時間(mo)失訪眼數(shù)平均年齡(x±s,歲)評價指標(biāo)貝伐單抗53559.44±7.58IOP、抗青光眼藥物數(shù)量、Kaushik2016印度MMC1253563.48±8.75手術(shù)成功率、并發(fā)癥貝伐單抗02164.3±8.1IOP、抗青光眼藥物數(shù)量、Akkan2015土耳其MMC1202164.1±9.1手術(shù)成功率、并發(fā)癥貝伐單抗7.4±2.401860.7±8.9IOP、抗青光眼藥物數(shù)量、Nilforush-an2012伊朗MMC7.8±2.201858.6±12.1手術(shù)成功率、并發(fā)癥貝伐單抗33769±10IOP、手術(shù)成功率、Vandewalle2013比利時MMC+安慰劑1233469±11并發(fā)癥

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

2.3.4術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況各項研究均報道了術(shù)后并發(fā)癥的情況，各有2項研究報道了低壓眼[25,28]、濾泡漏[26-27]、包囊型濾泡[26-27]、脈絡(luò)膜脫離[27-28]的發(fā)生情況，3項[25-26,28]研究報道了術(shù)后白內(nèi)障發(fā)生情況。除了低眼壓研究間可能存在異質(zhì)性(I2=62%，P=0.1)，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，其他各指標(biāo)研究間存在異質(zhì)性可能小(I2=0，P>0.1)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相同，無統(tǒng)計學(xué)差異，低眼壓(OR=0.7，95%CI： 0.12～4.05，P=0.69)、濾泡漏(OR=1，95%CI：0.21～4.74，P=1)、包囊型濾泡(OR=1.15，95%CI：0.38～3.44，P=0.81)、脈絡(luò)膜脫離(OR=1.22，95%CI：0.29～5.22，P=0.78)和白內(nèi)障(OR=1.15，95%CI：0.38～3.44，P=0.81,圖7)。所有研究均報道未發(fā)生眼內(nèi)炎病例。

3　討論

小梁切除術(shù)后濾過失敗主要原因是傷口愈合過程中鞏膜深層和Tenons囊的深纖維血管層的反應(yīng)，導(dǎo)致濾過瓣和管道的纖維化，成纖維細(xì)胞的遷移可引起細(xì)胞因子的釋放，促進結(jié)膜新生血管的形成[29]。血管生成在青光眼濾過手術(shù)后是不期望發(fā)生的。VEGF在傷口愈合增殖期作用非常重要，而且VEGF是眼部促進血管生成的主要因子之一[30]。有研究表明，貝伐單抗治療新生血管性青光眼是安全有效的[31]，對于小梁切除術(shù)后高風(fēng)險濾泡局部應(yīng)用貝伐單抗可有利于功能性濾泡的形成[32]。所以，貝伐單抗可能對小梁切除術(shù)后瘢痕形成和纖維化有作用。盡管近年來學(xué)者在積極探索小梁切除術(shù)聯(lián)合抗-VEGF藥物的有效性和安全性，但目前參考文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此本研究搜集文獻(xiàn)進行Meta分析，希望對臨床預(yù)防青光眼濾過術(shù)后瘢痕形成提供參考。

圖2納入研究偏倚風(fēng)險圖(從左向右依次為：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、患者盲法、測量者盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全、選擇性報告和其他偏倚)。

本研究比較小梁切除術(shù)聯(lián)合貝伐單抗與聯(lián)合MMC的有效性和安全性，通過對4項隨機對照研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩組療效和安全性沒有統(tǒng)計學(xué)差異。注射貝伐單抗組和MMC組有相似的術(shù)后IOP、手術(shù)成功率、抗青光眼藥物使用數(shù)量以及術(shù)后低眼壓、濾泡漏、包囊型濾泡、脈絡(luò)膜脫離和白內(nèi)障的發(fā)生也類似。但本文納入的研究有1項是通過前房注射貝伐單抗，其余3項均為結(jié)膜下注射貝伐單抗，對于每個結(jié)局指標(biāo)，本研究均剔除此研究，結(jié)果穩(wěn)定。本研究受樣本量不足，隨訪時間不同，藥物使用劑量和作用時間的不同以及研究設(shè)計的局限，使得對研究結(jié)果還需進一步大樣本高質(zhì)量的研究予以證實。

圖3術(shù)后隨訪末次眼壓情況比較。

圖4術(shù)后隨訪末次手術(shù)完全成功率比較。

圖5術(shù)后隨訪末次抗青光眼藥物使用數(shù)量比較。

圖6術(shù)后并發(fā)癥情況比較。

本文只研究了單獨聯(lián)合貝伐單抗的作用，而Biteli等[33]同時使用貝伐單抗+MMC進行非對照臨床試驗，結(jié)果顯示小梁切除術(shù)聯(lián)合MMC+結(jié)膜下注射1.25mg貝伐單抗是有效和安全的。Kiddee等[23]的隨機對照研究，比較了貝伐單抗+MMC與MMC的有效性和安全性，二者均是有效安全的，但并未發(fā)現(xiàn)二者之間的顯著差異，然而他們發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后1mo貝伐單抗+MMC組的濾泡血管似乎比MMC組更少。Kaushik等[25]也有類似的發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜下注射1.25mg貝伐單抗組術(shù)后1a濾泡和濾泡周邊的血管比MMC組更少。而Ghanem[21]研究并未發(fā)現(xiàn)貝伐單抗+MMC術(shù)后濾泡血管比MMC組更少。同樣，Nilforushan等[27]也未發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射2.5mg貝伐單抗術(shù)后濾泡形態(tài)與MMC組有差異。Akkan等[26]報道與結(jié)膜下注射2.5mg貝伐單抗相比，MMC則更易形成彌散的濾泡。由于納入文獻(xiàn)評價濾泡形態(tài)特征的標(biāo)準(zhǔn)不同，所以未對濾泡形態(tài)特征進行Meta分析。因此，對于貝伐單抗對濾泡形態(tài)特征的影響還需大樣本、隨機對照、統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)的研究。

貝伐單抗的給藥方式有玻璃體腔注射、結(jié)膜下注射，Nomoto等[34]用兔子研究了其局部給藥的代謝路徑。玻璃體腔注射是治療眼內(nèi)疾病的有效方式，當(dāng)結(jié)膜下注射貝伐單抗，藥物也可以到達(dá)眼內(nèi)組織，且藥物在虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的半衰期比玻璃體腔注射更長。所以，這個現(xiàn)象可以解釋為貝伐單抗與鞏膜基質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生儲存效應(yīng)。由于小梁切除術(shù)后希望貝伐單抗作用于結(jié)膜傷口，所以選擇結(jié)膜下注射或前房注射。但是，最佳注射方式以及藥物劑量的大小還在探索之中，改變給藥方式或增加藥物劑量是否會更有助于輔助手術(shù)成功還需進一步研究。

本Meta分析并未發(fā)現(xiàn)貝伐單抗和MMC對小梁切除術(shù)的輔助作用有差異，貝伐單抗并沒有表現(xiàn)出有更強的降眼壓效果，且二者并發(fā)癥也相似。所以，在臨床應(yīng)用中醫(yī)師應(yīng)當(dāng)掌握適應(yīng)證，根據(jù)患者實際病情靈活選擇合適的方案。比如說，對于新生血管較多的患者選用貝伐單抗；對于一般的患者，可以選用較為經(jīng)濟的MMC。

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Efficacy and safety of Bevacizumab versus MMC in augmenting trabeculectomy: a Meta-analysis

Yue Wang, Min Ke, Wen-Huan Wang

Min Ke. Department of Ophthalmology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, Hubei Province, China. keminyk@.com

2016-07-27Accepted：2016-09-28

?AIM: To compare the efficacy and safety of bevacizumab with mitomycin (MMC) in augmenting trabeculectomy for glaucoma.

bevacizumab; mitomycin; trabeculectomy; glaucoma; Meta-analysis

(430071)中國湖北省武漢市，武漢大學(xué)中南醫(yī)院眼科

王越，在讀碩士研究生，研究方向：青光眼、眼底疾病。

柯敏，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：眼表、青光眼、眼底疾病.keminyk@163.com

2016-07-27

2016-09-28

Wang Y, Ke M, Wang WH. Efficacy and safety of Bevacizumab versus MMC in augmenting trabeculectomy: a Meta-analysis.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(11):2030-2035

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.11.12