祁鳴+蔡澤泓

精準(zhǔn)醫(yī)療的概念是建立在大規(guī)?；蚪M測(cè)序和分析的基礎(chǔ)上的。

基因是生命的密碼

基因是DNA上的功能片段。根據(jù)生物科學(xué)的中心法則：基因指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)生命活動(dòng)?；蚴沁z傳物質(zhì)，生物世代繁衍傳遞的是DNA，因此可以說(shuō)，地球生物的繁榮，本質(zhì)上是DNA的多姿多彩的演繹。通過(guò)研究各種生物基因組的序列，我們就能知道草履蟲(chóng)與人是在13億年前分離的 ；人是由300～400萬(wàn)年前的一種猴子進(jìn)化而來(lái)的；人類有共同的非洲母親。

人的基因組大約有2萬(wàn)個(gè)基因。只要其中一個(gè)堿基發(fā)生變化就可能引起一個(gè)氨基酸的變化，一個(gè)氨基酸的改變又會(huì)引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，造成一種疾病。最經(jīng)典的例證就是鐮刀性貧血病，鐮刀狀紅細(xì)胞血紅蛋白的突變不改變攜帶氧氣的能力，但改變了蛋白聚合的形態(tài)，使血紅細(xì)胞的形狀由甜餅圈狀變成鐮刀狀，因此在血管中容易堵塞破裂而造成貧血。由此可見(jiàn)，人類基因序列與人類的生命健康有著極為重要的關(guān)系。

基因認(rèn)知的里程碑

1985年，美國(guó)能源部科學(xué)家率先提出人類基因組計(jì)劃（human genome project， HGP）草案，并于1990年正式啟動(dòng)。美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和我國(guó)科學(xué)家共同參與了這一預(yù)算達(dá)30億美元的人類基因組計(jì)劃。實(shí)施該計(jì)劃的目的是要揭開(kāi)組成人體2.6萬(wàn)個(gè)基因的30億個(gè)堿基序列的秘密。計(jì)劃于2003年提前兩年完成。人類基因組計(jì)劃的完成，揭開(kāi)了生命科學(xué)的天書(shū)，也確認(rèn)人的生長(zhǎng)發(fā)育、疾病健康、衰老死亡都與基因編碼有關(guān)。在研究基因組的過(guò)程中，測(cè)序技術(shù)也在不斷改進(jìn)、提高。這么說(shuō)吧，當(dāng)初花13年完成的全基因組測(cè)序，如果放在現(xiàn)在進(jìn)行的話，不用3天就可以完成。不僅如此，費(fèi)用也大為降低。現(xiàn)在測(cè)1個(gè)基因組1天時(shí)間都不用，費(fèi)用也在1000美元以下，而2005年需要100萬(wàn)美元。如此節(jié)時(shí)省錢的原因是，最新的基因測(cè)序儀中，芯片早已代替了傳統(tǒng)激光鏡頭、熒光染色劑等，通過(guò)半導(dǎo)體感應(yīng)器，可直接檢測(cè)DNA復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的離子流。當(dāng)試劑通過(guò)集成的流體通路進(jìn)入芯片時(shí)，密布于芯片上的反應(yīng)孔立即成為上百萬(wàn)個(gè)微反應(yīng)體系。這種技術(shù)組合，使研究人員可以在短時(shí)間內(nèi)獲取基因信息。

讓人開(kāi)眼的基因治療

技術(shù)進(jìn)步使大規(guī)模測(cè)序成為可能，美國(guó)、英國(guó)和我國(guó)都已實(shí)施了百萬(wàn)人規(guī)模的測(cè)序計(jì)劃。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了4000多種遺傳病，1.1萬(wàn)個(gè)與疾病基因相關(guān)的靶點(diǎn)，明確了亨廷頓氏舞蹈癥、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病，以及心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類疾病（老年性癡呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病。這些新發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。

基因測(cè)序巨大的應(yīng)用前景，催生出全球6000多家各種測(cè)序公司，形成了萬(wàn)億美元的市場(chǎng)。在目前普遍開(kāi)展的產(chǎn)前診斷中，已知遺傳病約7000種，以此推算，每100個(gè)新生兒中約有3～10個(gè)患有各種程度不同的遺傳病。遺傳病是由于基因序列改變所致的疾病，具有先天性、終生性和家族性。遺傳病造成了巨大的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，而基因測(cè)序?yàn)檫z傳病的防范提供了基礎(chǔ)。無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)僅需采取孕婦靜脈血即可，它利用新一代DNA測(cè)序技術(shù)對(duì)母體外周血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA）進(jìn)行測(cè)序，并將測(cè)序結(jié)果進(jìn)行生物信息分析，從中得到胎兒的遺傳信息。

基因測(cè)序技術(shù)能鎖定個(gè)人病變基因，提前預(yù)防和治療，最廣為人知的是影星安吉麗娜·朱莉，她有乳腺癌家族史，通過(guò)基因檢測(cè)提前預(yù)知了乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，切除了雙側(cè)乳腺和卵巢。

精準(zhǔn)治療方興未艾

有了基因測(cè)序，就可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)病人的基因組序列，就可以推斷出酶的形狀，構(gòu)建準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，主治醫(yī)生就可以借此篩選匹配藥物，給出最優(yōu)處方?，F(xiàn)在很多靶向藥物在使用時(shí)都要進(jìn)行基因分析，即伴隨診斷，因?yàn)楹芏喟邢蛩幬锸轻槍?duì)基因突變?cè)O(shè)計(jì)的，有突變就特效，沒(méi)突變就無(wú)效。可見(jiàn)，基因組分析使治療越來(lái)越精準(zhǔn)。

當(dāng)確切地知道基因序列的變化導(dǎo)致了某疾病，我們就可以用最新的基因打靶技術(shù)，進(jìn)行基因定點(diǎn)修復(fù)，這個(gè)修復(fù)，其實(shí)就是用正確的序列來(lái)替換錯(cuò)誤的序列。當(dāng)然，這是一項(xiàng)難度十分大的工作，而且常常要在生殖細(xì)胞或干細(xì)胞上進(jìn)行。因?yàn)?，在人體約80萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中，絕大多數(shù)細(xì)胞有全套染色體DNA，也就是每一個(gè)細(xì)胞都有30億個(gè)堿基對(duì)，假設(shè)我們把一個(gè)堿基看成3cm的乒乓球那樣大，那么一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA就可以繞地球兩圈半。要在這么長(zhǎng)的DNA上準(zhǔn)確地改變一小段，那是及其艱難的工作。好在一種CRISPR/Cas9技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，只是它必須通過(guò)在生殖細(xì)胞上應(yīng)用基因編輯技術(shù)來(lái)糾正遺傳病，或提高基因質(zhì)量。這方面有很大的想象空間，不過(guò)需要嚴(yán)格遵守倫理學(xué)規(guī)定。

21世紀(jì)是基因的世紀(jì)，隨著基因技術(shù)的不斷突破，相信不遠(yuǎn)的將來(lái)，我們每個(gè)人都會(huì)進(jìn)行一次基因測(cè)序。個(gè)人基因序列就像每個(gè)人的身份證，獨(dú)此一份，絕無(wú)重復(fù)。個(gè)體通過(guò)檢測(cè)基因，可以預(yù)知自己未來(lái)的健康狀況，從而有針對(duì)性地進(jìn)行保健和治療。這將顛覆傳統(tǒng)的健康觀念，幫助人們從被動(dòng)預(yù)防治療走向主動(dòng)預(yù)知健康。

期待醫(yī)學(xué)因精準(zhǔn)醫(yī)療而大放異彩！