張瑜　張慧

【摘要】 常染色體顯性遺傳多囊腎（ADPKD）是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病， 它在發(fā)病機(jī)制、治療等方面有很多進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 常染色體顯性遺傳多囊腎；瞬時(shí)受體勢(shì)；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.26.190

常染色體顯性遺傳多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是一種常見的遺傳性腎病， 是導(dǎo)致腎衰竭的重要疾病?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3個(gè)基因（PKD1、PKD2、PKD3）與此病有關(guān)， 其中PKD1定位于染色體16p13.3， 其突變而導(dǎo)致ADPKD約占85%， PKD2定位于染色體4q21-23， 其突變約占15%。PKD3突變僅在幾個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)， 目前尚未定位[1]。ADPKD病變以雙腎多發(fā)性進(jìn)行性充液囊泡為主要特征。囊泡損傷腎組織， 引起腎功能改變， 出現(xiàn)血尿、蛋白尿等臨床癥狀， 最終導(dǎo)致腎衰竭。ADPKD除累及腎臟外， 還可引起肝臟囊腫、胰腺囊腫、心臟瓣膜病、結(jié)腸憩室和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤等腎外病變[2]， 給患者、家屬及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。故揭示其發(fā)病機(jī)理， 研究新的治療方法有很重要的意義。本文對(duì)這些進(jìn)展作以綜述。

1 ADPKD的發(fā)病機(jī)制

1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白產(chǎn)物被稱為多囊蛋白-1（polycystin-1， PC1）， 又叫做TRPP1， 多囊蛋白-1是一種跨膜蛋白， 分布廣泛， 可以與多種蛋白（如PC2）、糖、脂類結(jié)合并發(fā)生交互作用， 從而發(fā)揮功能。PC1還與Wnt信號(hào)途徑、JAK-STAT途徑、轉(zhuǎn)錄因子AP-1和G蛋白偶聯(lián)等信號(hào)途徑有關(guān)。PKD2基因的蛋白產(chǎn)物被稱為多囊蛋白-2（polycystin-2， PC2）， 又叫做TRPP2， 是TRP家族的一員， 為非選擇性鈣離子通道。它不同于PKD1， 在人類基因組中是單拷貝， 并不含多嘧啶區(qū)， 但它的第一個(gè)外顯子富含GC， 從而使得此處易于突變[3]。瞬時(shí)受體勢(shì)（transient receptor potential， TRP）通道雖然最初發(fā)現(xiàn)于感受器， 主要參與神經(jīng)傳導(dǎo)， 但隨著研究的深入， 近年來人們發(fā)現(xiàn)該通道在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了作用。瞬時(shí)受體勢(shì)C， 即TRPC， 為傳統(tǒng)型， 被認(rèn)為是最可能的鈣庫操縱性鈣通道和受體操縱性鈣通道的分子基礎(chǔ)[4]。PKD2蛋白當(dāng)被G偶聯(lián)蛋白或鈣庫耗竭激活時(shí)， 與TRPC1蛋白連接形成蛋白復(fù)合物并引起鈣離子動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)， 引起胞漿及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣水平降低， 發(fā)生生物學(xué)作用。

1. 2 Mxi1 Max作用因子1（MAX-interacting protein 1， Mxi1）是抑癌基因Mxi1編碼的蛋白。Mxi1可以競(jìng)爭(zhēng)性的使Max與Myc結(jié)合， 抑制Myc的負(fù)調(diào)節(jié)作用， 也就起到了抑癌的作用。Max是Myc-associated factor X， 作用是調(diào)控myc信號(hào)通路。故以往的研究多在腫瘤方面， 近年來發(fā)現(xiàn)Mxi1與腎臟病的發(fā)生發(fā)展有很大作用。Mxi1（又稱為mad2、mxd2）為Mad 轉(zhuǎn)錄家族的成員之一， Mxil 基因敲除小鼠， PKD1、PKD2表達(dá)上調(diào)[5]。腎臟出現(xiàn)了ADPKD特征性病理改變[6] 。在發(fā)生多囊腎的Mxi1 基因敲除小鼠腎組中， Mxi1 失活可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞纖毛縮短和功能丟失， 并伴有B-Raf/MEK/ERK增殖信號(hào)通路異?；罨?說明Mxi1 可通過影響腎小管上皮細(xì)胞的纖毛形成參與到ADPKD 的發(fā)病過程中[7] 。

2 治療

2. 1 免疫抑制劑 PKD基因突變會(huì)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）的信號(hào)通路， 促使其上皮細(xì)胞增殖和腎囊腫擴(kuò)張。雷帕霉素是一種強(qiáng)效免疫抑制劑， 可通過抑制mTOR 的信號(hào)途徑， 抑制組織細(xì)胞增殖和多囊腎模型中囊腫的增長(zhǎng)， 并能延緩腎衰竭。既往的研究顯示PKD1突變上調(diào)mTOR信號(hào)途徑的活性， 但PKD2突變與mTOR信號(hào)途徑是否相關(guān)沒有證實(shí)。相關(guān)學(xué)者研究證實(shí)， PC1， 即PKD1基因的蛋白產(chǎn)物缺陷上調(diào)mTOR信號(hào)途徑活性， 而不是PC2。

2. 2 酪氨酸激酶抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)ADPKD患者腎臟細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加激活PKA， 進(jìn)一步激活Ras等信號(hào)通路的酪氨酸酶活性而促進(jìn)囊泡細(xì)胞增殖。同時(shí)囊泡上皮細(xì)胞的增殖也涉及多種生長(zhǎng)因子， 如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血清肌酐（Scr）、MEK等的激酶活性有關(guān)。因此酪氨酸激酶抑制劑可以抑制ADPKD的發(fā)展。

2. 3 金屬蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶（MMPs）是一組鋅依賴性酶， 以往多研究其在腫瘤的增殖中及腎臟纖維化中的作用。ADPKD囊腫生成的重要病理生理機(jī)制是細(xì)胞外基質(zhì)的異常， 腎臟囊泡上皮細(xì)胞異常增殖。過度增生的小管向外擴(kuò)張必須降解已形成的細(xì)胞外基質(zhì)并形成新的細(xì)胞外基質(zhì)。基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑可能在其中發(fā)揮重要作用， 其機(jī)制與抑制金屬蛋白酶參與的細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)。隨著對(duì)多囊腎病基質(zhì)生成及降解確切機(jī)制的研究深入， 一種或多種金屬蛋白酶抑制劑可能會(huì)證實(shí)其在多囊腎病治療中的療效[8]。

2. 4 基因治療 基因治療是最理想的治療方法， 這些藥物主要針對(duì)細(xì)胞增殖失調(diào)、細(xì)胞分化、凋亡和囊液分泌異常以及異常細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑。從基因水平治療ADPKD的突變， 從而使其編碼功能正常的蛋白， 發(fā)揮正常生物學(xué)作用， 是人類一直研究及追求的夢(mèng)想。Harsh 等[9]用PKD/Mhm（cy/+）大鼠模型， 在分析mRNA和microRNA基因芯片探索其在ADPKD功能調(diào)節(jié)方式中發(fā)現(xiàn)一些miRNAs與ADPKD的調(diào)節(jié)途徑有關(guān)聯(lián)。可以指導(dǎo)研究人員用它們進(jìn)行人ADPKD基因組的治療， 或者抗纖維化的治療。

2. 5 中醫(yī)治療 雷公藤是從天然草本植物分離出來的藥物， 在腎臟病領(lǐng)域應(yīng)用多年。Leuenroth等[10]發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯可通過促進(jìn)PC2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放和促進(jìn)p21的表達(dá)， 從而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用， 此過程不依賴PC1的表達(dá)， 提示雷公藤內(nèi)酯可用于治療ADPKD。

3 小結(jié)

ADPKD的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療研究近年來有了較大的進(jìn)展， ADPKD的發(fā)病涉及多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路， 作用靶點(diǎn)的選擇及基因水平的治療仍然是目前研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。ADPKD的臨床治療目前多局限于繼發(fā)病變的治療， 隨著ADPKD發(fā)病機(jī)制在細(xì)胞和分子水平的逐漸闡明， 多靶點(diǎn)抑制囊泡生成， 延緩囊泡生長(zhǎng)， 控制繼發(fā)病變發(fā)生將成為治療多囊腎病的優(yōu)選方案。

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[收稿日期：2016-07-25]