李 冰，陳毓華，陳淑珍，駱 休，嚴(yán)惟力，王秀芹

（1.上海市同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海200065；2.上海市同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海200065；3.復(fù)旦大學(xué)浦東預(yù)防醫(yī)學(xué)研究院，上海200001）

血清鐵蛋白與骨髓增生異常綜合征危險(xiǎn)度分層和預(yù)后的關(guān)系分析

李 冰1，陳毓華1，陳淑珍2，駱 休1，嚴(yán)惟力3，王秀芹1

（1.上海市同濟(jì)醫(yī)院血液科，上海200065；2.上海市同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海200065；3.復(fù)旦大學(xué)浦東預(yù)防醫(yī)學(xué)研究院，上海200001）

目的 探討血清鐵蛋白水平在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中危險(xiǎn)度分層及預(yù)后評(píng)估的臨床意義。方法 對(duì)41例初診MDS患者和30名健康對(duì)照者采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)量血清鐵蛋白（SF），觀察MDS患者SF水平及與國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS）的關(guān)系。對(duì)MDS患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)鐵蛋白水平和IPSS評(píng)分的數(shù)值繪制ROC曲線，并將患者分組分為相對(duì)低危組（SF＜577ng/mL）和相對(duì)高危組（SF≥577ng/mL），比較兩組間白血病轉(zhuǎn)化率和生存時(shí)間。結(jié)果 MDS組患者鐵蛋白水平明顯高于健康對(duì)照組（P＜0.05），相對(duì)低危組與相對(duì)高危組之間鐵蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨訪的39位患者中共12人轉(zhuǎn)化為急性白血病，兩組轉(zhuǎn)化率分別為10.5%和45.5%，向白血病轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間分別為18.5（4～46）個(gè)月和30.0（6～48）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 鐵蛋白在MDS患者中高于正常水平，初診未輸血的患者存在鐵過(guò)載，高危類型MDS患者的SF水平較高，SF水平與其不良預(yù)后有一定的相關(guān)性。

骨髓增生異常綜合征； 血清鐵蛋白； 危險(xiǎn)度分組； 生存時(shí)間

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，以髓系細(xì)胞發(fā)育異常而致造血功能衰竭為特征的髓系腫瘤，有一部分MDS患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。近年來(lái)有研究結(jié)果表明，MDS患者血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）水平與國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System，IPSS）、中位生存時(shí)間等疾病預(yù)后指標(biāo)存在一定關(guān)系［1-2］。我們對(duì)41例初診未輸血的MDS患者SF進(jìn)行檢測(cè)，探討MDS患者SF的水平及其臨床意義。

資料與方法

1 一般資料

選取2011年1月至2015年1月住院并確診的初診未輸血的MDS患者，排除惡性腫瘤以及肝腎慢性疾病的41例，其中男21例，女20例，中位年齡59歲（25～85歲）。同時(shí)以30名健康體檢者作為健康對(duì)照組，其中男15例，女15例，中位年齡57歲（20～72）。參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］和2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)［4］以及維也納標(biāo)準(zhǔn)［5］對(duì)MDS患者進(jìn)行診斷及分型，其中難治性貧血（RA）3例，難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）19例，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-I（RAEB-I）5例，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多-II（RAEB-II）14例。

2 方法

2.1 血清鐵蛋白測(cè)定 41例初診未輸血MDS患者及30名健康對(duì)照組均抽空腹靜脈血，采用西門子Centaur XP化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

2.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險(xiǎn)度分組：根據(jù)1997年 MDS IPSS對(duì)41例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，低危組3例，中危-1組17例，中危-2組16例，高危組5例。然后根據(jù)評(píng)分的具體數(shù)值，分為相對(duì)低危組（IPSS評(píng)分0～＜1.5）與相對(duì)高危組（IPSS評(píng)分≥1.5分），其中相對(duì)低危組20例，相對(duì)高危組21例。

3 隨訪

41例患者中完整隨訪39例，隨訪至2016年1月31日，生存時(shí)間為從確診MDS至死亡或至2016年1月31日，MDS轉(zhuǎn)化為白血病的時(shí)間為從確診MDS至轉(zhuǎn)化為急性白血病的時(shí)間。病例資料來(lái)源于病例記錄或患者及家屬的電話聯(lián)系。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，由于資料不符合正態(tài)分布，因此采用中位數(shù)（X25%，X75%）的形式表示數(shù)據(jù)。多組資料的比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義后，做兩兩比較的事后檢驗(yàn)；兩組資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用受試者工作曲線法分析SF數(shù)值區(qū)分相對(duì)高危及相對(duì)低危組的診斷價(jià)值，以曲線下面積的大小和約登指數(shù)反應(yīng)指標(biāo)的鑒別能力。分類變量資料兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存曲線的比較。所有比較均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 MDS患者及健康對(duì)照組的臨床特征及SF的表達(dá)

MDS患者SF水平明顯高于健康對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和MDS組臨床特征及SF的數(shù)值［中位數(shù)（X25%，X75%）］

2 鐵蛋白評(píng)估MDS惡性程度的診斷價(jià)值

根據(jù)患者IPSS評(píng)分將患者分為相對(duì)低危組及相對(duì)高危組，其中相對(duì)低危組20例，SF水平為226.0（174.5，344.5）ng/mL，相對(duì)高危組21例，SF水平為1077.0（706.1，1538.7）ng/mL。兩組與對(duì)照組鐵蛋白水平有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間SF水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 血清鐵蛋白在對(duì)照組和MDS不同危險(xiǎn)度分組中的表達(dá)［中位數(shù)（X25%，X75%）］

3 鐵蛋白與IPSS危險(xiǎn)度分組之間的相關(guān)關(guān)系

用SPSS19軟件繪制的ROC曲線見(jiàn)表3及圖1。非參數(shù)方法計(jì)算ROC曲線下面積為0.89，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.06，面積和0.5相比較的P＜0.05，表明鐵蛋白數(shù)值對(duì)區(qū)分MDS相對(duì)低危和相對(duì)高危有一定的診斷價(jià)值，診斷價(jià)值中等。根據(jù)ROC曲線將MDS分組的界值定為577ng/mL，此時(shí)分組的靈敏度及特異度最佳，計(jì)算出的約登指數(shù)為0.85。

表3 41例MDS患者鐵蛋白表達(dá)量分組與IPSS分組比較

4 鐵蛋白與預(yù)后的相關(guān)性

病例組患者隨訪時(shí)間為4到48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，失訪病例2例。將鐵蛋白577ng/mL為界分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組，預(yù)后不良組（22例）中轉(zhuǎn)化為急性白血病患者10例，轉(zhuǎn)化率45.5%，預(yù)后良好組（19例）中轉(zhuǎn)化為急性白血病2例，轉(zhuǎn)化率為10.5%，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（χ2= 6.01，P＜0.05）。

對(duì)預(yù)后不良患者（22例）和預(yù)后良好患者（19例）進(jìn)行生存時(shí)間分析，兩組的生存曲線見(jiàn)圖2。兩組的中位生存時(shí)間分別是18.5（4～46）個(gè)月和30.0（6～48）個(gè)月，兩組間中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26）。

討 論

1937年，Laufberge首先分離出一種分子量較大的含鐵蛋白質(zhì)，當(dāng)時(shí)命名為鐵蛋白，它廣泛分布存在于人體中，主要存在于肝、脾、骨髓組織中［6］。MDS患者由于長(zhǎng)期大量輸血，普遍存在鐵過(guò)載現(xiàn)象。我們本次研究表明，初診未輸血MDS組患者鐵蛋白水平明顯高于健康對(duì)照組，提示MDS疾病本身可能就存在鐵過(guò)載現(xiàn)象，與相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果一致［7］。

血清中含有微量的鐵蛋白，自從1972年放射免疫分析（RIA）用于檢測(cè)血清鐵蛋白以來(lái)，鐵蛋白引起了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。在肝癌、肺癌、胰癌和白血病等惡性腫瘤患者中血清SF值增加，體內(nèi)鐵代謝發(fā)生障礙時(shí)也會(huì)使血中SF值明顯升高［8］。也有研究表明，葉酸、維生素B12聯(lián)合鐵蛋白檢測(cè)可用于鑒別單純從骨髓形態(tài)上難以區(qū)分的均以貧血為主要臨床表現(xiàn)的MDS和巨幼紅細(xì)胞性貧血（megaloblastic anemia，MA）［9］。這提示血清鐵蛋白可能作為疾病惡性程度判定的指標(biāo)。我們的研究顯示，按照IPSS分組，相對(duì)低危組鐵蛋白水平低于相對(duì)高危組，兩者之間鐵蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047），與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。

目前IPSS被廣泛用于評(píng)估MDS患者預(yù)后，但也有其局限性，對(duì)于一些偏遠(yuǎn)地區(qū)細(xì)胞遺傳學(xué)的檢測(cè)不能普及。我們的研究表明，非參數(shù)方法計(jì)算ROC曲線下面積為0.89，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.06，面積和0.5相比較的P＜0.05，約登指數(shù)0.85，表明鐵蛋白數(shù)值對(duì)區(qū)分MDS相對(duì)低危和相對(duì)高危有一定的診斷價(jià)值，診斷價(jià)值中等。這與葛丹丹等的研究結(jié)果是一致的［11］。以鐵蛋白577ng/mL為界分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組，預(yù)后不良組白血病轉(zhuǎn)化率明顯高于預(yù)后良好組，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的中位生存時(shí)間分別是18.5（4～46）個(gè)月和30.0（6～48）個(gè)月，兩組間生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26），但SF＜557ng/mL組的患者普遍生存時(shí)間長(zhǎng)。出現(xiàn)這種情況的原因，考慮為依據(jù)初診鐵蛋白水平分組后，兩組生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能與MDS診斷明確后患者個(gè)人選擇的治療方案、臨床干預(yù)等因素干擾所致。因此 SF對(duì)MDS預(yù)后的判斷具有一定的意義。

MDS疾病本身存在鐵過(guò)載現(xiàn)象［12］，由于MDS患者常反復(fù)輸血，常加重鐵過(guò)載，輸血依賴及鐵過(guò)載者應(yīng)及時(shí)祛鐵治療，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。血清鐵蛋白對(duì)MDS危險(xiǎn)度及預(yù)后判斷有一定的診斷意義。鑒于檢測(cè)血清鐵蛋白操作方便，成本低廉，對(duì)于臨床有一定的實(shí)用意義。

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Clinical Significance of Serum Ferritin in Risk Stratification and Prognosis Evaluation of Patients with M yelodysplastic Syndromes

LIBing，CHEN Yu-hua，CHEN Shu-zhen，LUO Xiu，YANWei-li，WANG Xiu-qin
（Department of Hematology，Shanghai Tongji Hospital，Shanghai200065，China））

Objective To explore the clinical significance of serum ferritin（SF）in risk stratification and prognosis evaluation in patients with myelodysplastic syndromes（MDS）.M ethods SF was measured by electrochemiluminescence immunoassay in 41 MDS patients and 30 healthy subjects.The relationship between SF level and the International Prognostic Scoring System（IPSS）was investigated.All patientswere followed up and divided into two groups（SF＜577ng/m L and S≥F577ng/m L）according to the receiver operating characteristic curve（ROC curve），which is drawn according to the relationship between SF level and the International Prognostic Scoring System（IPSS）.The conversion ratio of MDS transformed into leukemia and the survival timewere compared between the two groups.Results The SF level of MDS patients was significantly higher than that of healthy subjects（P＜0.05），and the SF level showed statistical significance between the relatively low-risk group and the relatively high-risk group（P＜0.05）.Twelve cases progressed to acute leukemia out of 39 followed up MDS patients.The leukemic conversion rateswere 10.5%and 45.5%of the two groups.Themedian times of leukem ic conversion were 18.5（4-46）months and 30（6-48）months（P＜0.05）.But the survival time between the relatively low-risk group and the relatively high-risk group had no significant difference（P＞0.05）.Conclusion MDS patients without transfusion have iron overload.The level of serum ferritin in the high-risk group is higher than that of the low-risk group and the control group.The level of serum ferritin is indicated to be correlated with prognosis to some degree.

Myelodysplastic syndromes； Serum ferritin； Risk stratification； Survival time

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.06.005

2016-03-17；

2016-05-03