秦俊法

(中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海　201800)

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微量元素與癲癇(4)

秦俊法

(中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所，上海201800)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管病的第二大病癥。我國(guó)目前約有850萬(wàn)癲癇患者，每年新發(fā)40萬(wàn)人，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)面影響。從癲癇流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、微量元素失衡、微量元素再分布及微量元素腦影像學(xué)五個(gè)方面闡述了微量元素與癲癇的關(guān)系。

癲癇；流行病學(xué)；危險(xiǎn)因素；微量元素；中國(guó)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences，Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

3　癲癇患者的體內(nèi)微量元素失衡

至今的研究表明，癲癇患者體內(nèi)存在微量元素含量異常；癲癇的發(fā)生、發(fā)展與微量元素失衡有關(guān)。

3.1體液和頭發(fā)中顯著變化的元素

與正常人或非癲癇病人對(duì)照組相比較，已發(fā)現(xiàn)癲癇病人組全血中至少有8種元素、血清中至少有8種元素、頭發(fā)中至少有11種元素的含量發(fā)生了顯著變化(表19)。

表19　癲癇患者體內(nèi)發(fā)生顯著變化的元素

癲癇患者常伴有腦電圖異常。有研究發(fā)現(xiàn)，腦電圖異常與血液中Zn、Cu含量異常有關(guān)，而且隨著異常程度的加重，Zn、Cu含量的變化亦加?。耗X電圖高度異常者，血中Zn含量最低，Cu含量最高(表20)。

表20　癲癇患者血液中的元素與腦電圖關(guān)系

注：與輕度異常者比較：*P<0.05，***P<0.001。

3.2鋅與癲癇

癲癇患者外周組織中的Zn含量變化，不同作者得到了不同結(jié)果(表21)，不外乎出現(xiàn)3種趨勢(shì)，亦即顯著降低、顯著升高和無(wú)顯著變化。

腦內(nèi)的Zn含量數(shù)據(jù)較少，根據(jù)動(dòng)物模型資料(后面將詳述)，遺傳性癲癇易感大鼠腦Zn含量顯著低于遺傳性癲癇抵抗大鼠，但在癲癇易感者中，發(fā)作的大鼠腦Zn含量卻顯著高于未發(fā)作大鼠。

表21　癲癇患者體內(nèi)發(fā)生顯著變化的元素

表21(續(xù))

樣 品報(bào)告者(年)ZnCuFeSeMn全血潤(rùn)袁敏(2014)↓↑血清和光祖(1984)↓洪一飛(1985)↓吳志英(1988)↓↑黃一鏜(1988)↑蘆惠民(1991)↑↑陶慶玲(1991)↓↑↑周末芝(1994)↓↓↓劉桂成(1995)↓↑李生花(2006)↓↑陳永林(2010)↓↓BRUNIA(1972)↑BARBEAU(1974)↓MORA(1977)↓PALM(1982)↓GHOSE(1983)↑CARL(1986)↑WORTHER(1986)↑DASTUR(1987)↓DAVIDSON(1988)↑KUZUYA(1993)↑KUREKCI(1995)↑KOMAKI(1999)↑LLHAN(2004)↑PRASAD(2014)↓頭發(fā)陳秀娜(1987)↑↑來(lái)華安(1990)↓↑↓唐盛孟(1991)↓↓周清潮(1994)↓↑↑↑吳丹(1996)↑李花(2000)↓↓指甲LLHAN(2004)↑

注：↑ — 與對(duì)照組比較顯著升高，↓ — 與對(duì)照組比較顯著降低。

鋅是腦中的一種應(yīng)激物質(zhì)[25]。在腦內(nèi)，鋅有兩種主要的存在形式(即有兩個(gè)鋅池)，一種是與其他蛋白形成復(fù)合物，另一種是小泡內(nèi)的游離鋅(亦稱可螯合鋅)。腦內(nèi)大約有80%的鋅與金屬蛋白結(jié)合，20%左右的鋅存在于突觸小泡中。腦內(nèi)鋅能神經(jīng)元集中分布在整個(gè)大腦皮層以及海馬、杏仁核和嗅球等邊緣系統(tǒng)中，突觸鋅則與γ-氨基丁酸、甘氨酸和谷氨酸能神經(jīng)元共定位。

鋅在癲癇生理病理學(xué)中的主要作用包括：① 鋅是一種抗氧化和抗炎癥物質(zhì)，可通過(guò)多種機(jī)制下調(diào)ROS(活性氧家族)；② 鋅在細(xì)胞內(nèi)外各種各樣神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制中發(fā)揮著多種作用，參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元相互作用的諸多生理病理功能；③ 鋅影響著多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，突觸鋅與皮層的高級(jí)調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)，是影響皮層可塑性的一種關(guān)鍵因素；④ 鋅在氧化誘導(dǎo)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞死亡中起著關(guān)鍵作用，胞內(nèi)鋅離子釋放可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬和使攝取谷氨酸的能力受損。

大量關(guān)于腦先天性發(fā)育異常和癲癇敏感性增強(qiáng)的研究都強(qiáng)調(diào)了突觸鋅的重要性，這種腦先天性發(fā)育異常和癲癇敏感性增強(qiáng)都與營(yíng)養(yǎng)性鋅缺乏以及鋅的螯合密切相關(guān)。另一方面，應(yīng)用缺血和癲癇發(fā)作模型的研究結(jié)果又表明，突觸后神經(jīng)元的鋅增多可以誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。這些事實(shí)說(shuō)明，鋅在癲癇的發(fā)生和發(fā)展中具有復(fù)雜的作用[25]。

迄今的大多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，突觸小泡鋅具有預(yù)防驚厥或抗驚厥的作用，在一些人類試驗(yàn)中也證實(shí)了突觸鋅的抗驚厥作用(表22)。然而也有研究顯示，鋅離子螯合可減少杏仁核強(qiáng)電刺激誘發(fā)的癲癇活動(dòng)。

表22　鋅與癲癇關(guān)系的若干研究結(jié)果

3.3銅與癲癇

癲癇患者外周組織中的銅含量變化，不同作者也得出了不同的結(jié)果，但大多數(shù)研究者報(bào)告，癲癇患者的血銅含量是升高的(見(jiàn)表21)。根據(jù)動(dòng)物組織研究結(jié)果，遺傳性癲癇易感者腦銅含量顯著低于癲癇抵抗者，但發(fā)作的癲癇易感者腦銅顯著高于非發(fā)作者。

銅被證實(shí)是一種能在生理濃度條件下(10～100 μM)快速起作用的神經(jīng)毒素(HORNING等，2000)。銅在癲癇中的病理生理學(xué)作用可歸納為以下幾個(gè)方面：[27]①注： 資料來(lái)源：文獻(xiàn)[25]、[26]。高濃度銅妨礙神經(jīng)元L型鈣通道，破壞鈣的穩(wěn)態(tài)平衡。L型鈣離子通道是星形膠質(zhì)細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流的主要通道；②ZnT為SLC30A基因家族編碼表達(dá)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體，ZIP為SLC39A基因家族編碼的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體，MT為金屬硫蛋白家族。銅離子對(duì)某些氨基酸(例如組氨酸)有高度的相親性，銅可與蛋白質(zhì)結(jié)合并改變它們的結(jié)構(gòu)和功能；③ 銅能通過(guò)產(chǎn)生自由基并最終導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，間接增強(qiáng)神經(jīng)毒性?；钚匝踝?ROS)被認(rèn)為是某些神經(jīng)退行性疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)。

3.4錳與癲癇

癲癇患者的頭發(fā)、血液錳含量變化也呈矛盾的結(jié)果(見(jiàn)表21)。根據(jù)動(dòng)物組織研究結(jié)果，癲癇易感者腦錳含量是降低的，無(wú)論是發(fā)作的易感者或非發(fā)作的易感者，其腦錳平均值均低于癲癇抵抗者，但發(fā)作者高于非發(fā)作者。癲癇病人的指甲錳含量顯著高于對(duì)照組(P<0.008)[27]。

錳在癲癇中的病理生理學(xué)作用還不十分清楚。從日益增多的急性和慢性神經(jīng)性疾病研究結(jié)果看，癲癇的發(fā)病無(wú)疑與ROS有關(guān)。上世紀(jì)90年代國(guó)外的研究提示，合成的超氧化物歧化酶/過(guò)氧化氫酶模擬物對(duì)各種神經(jīng)性疾病的治療具有潛在的作用。例如，錳卟啉Mn TBAP具有超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性；大環(huán)錳絡(luò)合物(macrocyclic Mn complexes)具有超氧化物歧化酶活性；Salen-Mn絡(luò)合物可以用來(lái)防止海人酸誘導(dǎo)的神經(jīng)性疾病。另一種超氧化物歧化酶/過(guò)氧化氫酶模擬物EUK-143被發(fā)現(xiàn)可降低MPP+(1-甲基-4-苯基-吡啶)和6-OHDA(6-羥基多巴胺)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性。國(guó)內(nèi)魏瑞等[28]用丙戊酸鎂和錳劑治療81例癲癇患者(治療組)的近期控制率和有效率均顯著高于單獨(dú)用丙戊酸鎂治療的對(duì)照組(75例)，前者分別為67%和96%，后者僅分別為11%和73%。

3.5硒與癲癇

癲癇患者外周組織的硒含量變化，不同作者也得出不同結(jié)果。SAGHAZADEH等[29]進(jìn)行的Meta分析顯示，由10項(xiàng)研究15組數(shù)據(jù)得到的癲癇病人組(治療和未治療，n=503)與對(duì)照組(n=544)的血清硒含量標(biāo)準(zhǔn)平均差(SMD)為-0.294 μg/dL，兩者存在顯著差異(表23)。138例未治療癲癇病人與182例對(duì)照人群的平均差(SMD=-0.247 μg/dL)也表明，癲癇病人的血硒水平是顯著降低的(P=0.038)。Meta分析也顯示，熱性驚厥病人(n=171)的血清硒水平也顯著低于對(duì)照組(n=164)：SMD=-0.977 μg/dL，P=0.012。

硒是許多功能性抗氧化硒蛋白的組分，硒缺乏會(huì)導(dǎo)致谷氨酸誘發(fā)的毒性和某些病毒性感染，并損傷B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能、促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化作用和改變某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝率。許多研究表明，硒缺乏是阿爾茲海默病、帕金森病、老年人認(rèn)知功能降低、協(xié)調(diào)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、心境障礙等病癥的重要病理學(xué)因素，在癲癇的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要作用，口服補(bǔ)充硒可降低難治性癲癇病人的發(fā)作次數(shù)[29]。我國(guó)王禹等[30]用昆明種小鼠做的實(shí)驗(yàn)研究也證明，補(bǔ)充硒可提高腦組織中的GPx活性和降低MDA含量，延遲發(fā)作時(shí)間，降低發(fā)作級(jí)別。

表23　癲癇病人與對(duì)照人群的血清硒標(biāo)準(zhǔn)平均差 　單位：μg/dL

注：① 癲癇病人(包括治療和未治療)503例，對(duì)照人群544人，SMD=-0.294 μg/dL，P=0.018；② 權(quán)重因子由隨機(jī)效應(yīng)分析得到。

[23]吳志英,劉吉林.癲癇患者與微量元素Zn、Cu及其與腦電圖的關(guān)系探討[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,1988,9(2):15-17.

[24]潤(rùn)袁敏,饒繪.微量元素Zn、Cu異常與小兒癲癇臨床癥狀的關(guān)系[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,35(3):282-283.

[25]RINK L.鋅與人體健康[M].王福俤,王占友譯.北京:科學(xué)出版社,2013:326-352.

[26]鄭瑋,王占友.腦鋅代謝與阿爾茲海默病[J]. 生命科學(xué),2012,24(8):833-846.

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(待續(xù))

Trace Elements and Epilepsy(4)

Epilepsy is second to the cerebrovascular disease in nervous system diseases. There are about 8.5 million people with epilepsy in our country, the new 400 000 people a year, to an individual, family and society brings serious negative effects. From epilepsy epidemiology, risk factors, trace elements imbalance and trace elements distribution again and trace elements of brain imaging, five aspects elaborated the trace elements with epilepsy.

epilepsy；epidemiology；risk factors；trace elements；China

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