羅澤偉, 王益民, 劉坤平,2, 魏福靜, 李　玉, 段憶翔

(1. 四川大學生命科學學院分析儀器研究中心, 生物資源與生態(tài)環(huán)境教育部重點實驗, 成都 610064;2. 成都大學藥學與生物工程學院, 成都 610106)

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功能化石墨烯的制備及抗癌藥物遞送載體的研究

羅澤偉1, 王益民1, 劉坤平1,2, 魏福靜1, 李玉1, 段憶翔1

(1. 四川大學生命科學學院分析儀器研究中心, 生物資源與生態(tài)環(huán)境教育部重點實驗, 成都 610064;2. 成都大學藥學與生物工程學院, 成都 610106)

以聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)為保護劑, 利用水合肼還原氧化石墨烯制備了一種新型的聚苯乙烯磺酸鈉功能化石墨烯(PSS-GNS). 結果表明制備的PSS-GNS是水溶分散性的納米片層材料. 考察了PSS-GNS對模型抗癌藥物羅丹明6G(R6G)的吸附行為, 結果表明PSS-GNS對R6G吸附量較大(2.77 mg/mg). 體外釋放研究結果表明PSS-GNS/R6G對R6G的釋放具有pH響應性和緩釋作用. PSS-GNS的細胞毒性較低, 能順利進入癌細胞內(nèi)并持續(xù)緩慢地釋放R6G. 因此, PSS-GNS有望成為一種新型的抗癌藥物遞送載體.

功能化石墨烯; 抗癌藥物遞送載體; 吸附-釋放; 細胞毒性

石墨烯由單層的sp2碳原子構成的苯環(huán)結構排列而成, 是一種超薄二維平面納米材料[1,2]. 這種特殊結構賦予了其獨特的光學、 電學和物理學特性, 因此石墨烯被廣泛應用于生物傳感、 生物成像和生物治療等領域[3～5]. 納米材料藥物遞送載體能控制藥物釋放, 調(diào)節(jié)藥物分布, 降低藥物毒性, 從而提高藥物治療指數(shù)[6]. 由于石墨烯擁有極大的比表面積(2600 m2/g)和較強的疏水性[7,8], 因此, 石墨烯對抗癌藥物的負載量遠高于其它納米材料[9,10].

然而石墨烯表面高度疏水, 水溶性欠佳, 因而易發(fā)生團聚, 這極大地限制了其在抗癌藥物遞送領域的深入應用[11,12]. 磺酸基是陰離子親水基團, 修飾磺酸基的藥物遞送載體能增加在生理條件下的穩(wěn)定性[13]. 聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)是一種富含磺酸基團的表面活性劑, PSS功能化石墨烯具有良好的水溶分散性[14]. 同時, 研究表明碳納米材料的細胞毒性與其疏水程度有關[15]. 因此, PSS功能化石墨烯因水溶性提高而降低了細胞毒性. 但水溶分散性的氧化石墨烯(GO)在動物體內(nèi)會引起嚴重的凝血作用[16]; 而功能化石墨烯幾乎不引起凝血[17]. 因此, 功能化石墨烯的生物毒性也許更低. 同時功能化石墨烯藥物遞送載體在藥物釋放過程中還具有pH響應性[18]和控制釋放[19]的特性. 這2種特性有利于功能化石墨烯靶向癌細胞, 促進抗癌藥物在癌細胞內(nèi)的積累, 從而殺傷或殺死癌細胞[20]. 另外, 功能化石墨烯的光熱效應明顯優(yōu)于其它碳納米材料(如碳納米管、 氧化石墨烯), 因而被應用于癌癥光熱療法中[7,9,21]. 因此, 功能化石墨烯是一種極具前景的抗癌藥物遞送載體.

基于此, 本文設計了聚苯乙烯磺酸鈉功能化石墨烯(PSS-GNS). 它是以PSS為保護劑, 在水合肼還原作用下除去氧化石墨烯表面的含氧基團. 制備的PSS-GNS是一種水溶分散性的納米片層材料. 以R6G為抗癌藥物模型[22], 考察了PSS-GNS對R6G的吸附和釋放行為. PSS-GNS/R6G對R6G的釋放具有pH值響應性和緩釋作用. 另外, PSS-GNS的細胞毒性低, 能負載R6G順利進入癌細胞內(nèi)并持續(xù)緩慢地釋放. 因此, PSS-GNS有望成為一種新型的抗癌藥物遞送載體.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

聚苯乙烯磺酸鈉、 天然鱗片石墨、 水合肼和羅丹明6G均為分析純, 購自Sigma-Aldrich公司; H2O2, KMnO4和濃H2SO4均為分析純, 購自成都市科隆化學品有限公司.

Lambda 25型紫外-可見吸收光譜儀(美國PerkinElmer公司); Spectrum 400型傅里葉變換紅外光譜儀(美國PerkinElmer公司); X′Pert Pro MPD 型X射線能譜儀(荷蘭飛利浦公司); LabRAM HR型激光拉曼光譜儀(法國HORIBA公司); JSM-7500F型掃描電子顯微鏡(日本電子公司); Tecnai G2 F20 S-TWIN型透射電子顯微鏡(美國FEI公司); MFP-3D-BIO型原子力顯微鏡(美國Asylum Research公司); 3-30K臺式高速冷凍離心機(德國Sigma公司); Leica TCS SP5 Ⅱ system型激光共聚焦顯微鏡(德國Leica公司).

1.2功能化石墨烯的合成

利用改良Hummers法[23,24]制備GO. 向GO中加入22 mL去離子水, 超聲1 h; 在3000 r/min轉速下離心20 min, 去除沉淀, 獲得0.5 mg/mL GO. 然后, 加入11.1 mL水和0.33 mL 30%(質(zhì)量分數(shù)) PSS, 超聲30 min. 升溫到60 ℃, 攪拌30 min, 獲得未還原PSS-GO. 再加入80%(質(zhì)量分數(shù))水合肼1.1 mL, 升溫到95 ℃并回流3 h, 獲得還原PSS-GNS. 用去離子水清洗PSS-GO和PSS-GNS, 以14000 r/min離心15 min, 棄去上層清液, 重復3次. 將PSS-GNS重新分散于33 mL水中, 干燥稱重, 濃度為0.18 mg/mL. 將等濃度的PSS-GO和PSS-GNS分別置于水、 PBS和Tris緩沖液中, 比較水溶分散性.

1.3標準曲線繪制和體外藥物吸附

取配置的100 μg/mL R6G標準水溶液, 逐級稀釋至5, 3, 1, 0.5, 0.1, 0.01 μg/mL的R6G標準水溶液. 測定其熒光強度, 繪制標準曲線. 取1 mL 4 μg/mL R6G分別與0, 1, 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75 μL 0.18 mg/mL的PSS-GNS于120 r/min下室溫孵育2 h, 獲得PSS-GNS/R6G. 再于14000 r/min下離心15 min, 測定上清液的熒光強度. 根據(jù)標準曲線, 計算載藥量.

1.4體外藥物釋放

采用動態(tài)透析法考察PSS-GNS/R6G在不同介質(zhì)(pH=7.4磷酸緩沖液、 pH=4.6醋酸鹽緩沖液、 pH=2.0醋酸鹽緩沖液)中的釋放特征. 分別取5 mL 4 μg/mL PSS-GNS/R6G分散液加入3個透析袋(截留分子量14000)中, 置于45 mL不同pH緩沖液中, 于37 ℃避光振蕩. 定時取5 mL緩沖液, 測定熒光強度, 并根據(jù)下式計算藥物釋放百分率: 藥物釋放百分率=(藥物釋放量/藥物總量)×100%.

為探究PSS-GNS/R6G在疏水環(huán)境下藥物釋放行為, 分別取2 mL PSS-GNS/R6G離心, 棄去上清液, 加入2 mL水和乙醇溶液, 于37 ℃, 100 r/min振蕩脫附2 h. 反應完成后離心, 測定上清液的熒光強度.

1.5細胞毒性實驗

采用CCK-8試劑盒測定PSS-GNS對乳腺癌細胞MDA-MB-231活性的影響. 將癌細胞置于37 ℃, 5%CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng), 當細胞融合到約80%時, 用胰酶消化, 稀釋成細胞懸液. 以105Cell/孔的細胞濃度接種于96孔板中, 培養(yǎng)24 h后, 加入PSS-GNS培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)24 h; 然后每孔加入10 μL CCK-8溶液, 于37 ℃孵育4 h. 采用酶標儀測定450 nm處吸光值, 并計算細胞存活率.

1.6細胞內(nèi)藥物釋放

將癌細胞MDA-MB-231以1×105Cell/孔的密度加入到24孔板中, 于37 ℃, 5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h后, 更換DMEM培養(yǎng)基(0.5 mL), 同時加入8 μL 400 μg/mL PSS-GNS/R6G分別共培養(yǎng)0.25, 0.5, 1, 2, 4, 12, 24 h后, 加入10 μg/mL的 Hoechst 33342, 染核15 min, 用載玻片封片. 激光共聚焦掃描顯微鏡觀察PSS-GNS/R6G在癌細胞內(nèi)釋放R6G的情況.

2　結果與討論

2.1功能化石墨烯的表征

Fig.1　FTIR(A) and UV-Vis(B) spectra of PSS(a), GO(b) and PSS-GNS(c)

2.1.2XRD和Raman光譜分析天然鱗片石墨在2θ=26.5°處有強而尖的特征衍射峰[圖2(A)]. 經(jīng)氧化后, 制備的GO因插入含氧基團而導致2θ發(fā)生明顯漂移, 制備GO的2θ往往會漂移到了9.74°左右[28]. 當GO發(fā)生還原后, 制備的PSS-GNS的衍射峰消失. 據(jù)此認為GO 在水合肼作用下發(fā)生還原反應, 表面大部分的含氧基團被除去[10,29].

Raman光譜能有效地解析石墨材料的片層大小和分布情況. 表現(xiàn)在4個特征峰上: D帶、 G帶、 D+G帶和2D帶[10]. D帶是無序振動產(chǎn)生A1g對稱模式下的一種呼吸振動. 由圖2(B)可以看出, 天然鱗片石墨的D峰(1353 cm-1)很弱, G峰(1575 cm-1)很強; 制備的PSS-GNS的D峰明顯較強, G峰減弱. 因此, PSS-GNS的D帶/G帶比值明顯大于天然鱗片石墨, 表明PSS-GNS無序程度增加, 缺陷增多. 當2D峰小于2700 cm-1則認為石墨材料具有單層或多層結構; 反之, 則認為是多層結構. PSS-GNS在2660 cm-1處的較弱峰證明其極薄的晶體結構. 另外, PSS-GNS在2930 cm-1附近極弱的D+G峰也表明其高度無序并隨機片層分布[30].

Fig.2　　　　XRD patterns of natural flake graphite(a) and PSS-GNS(b)(A) and Raman spectra of natural flake graphite(a) and PSS-GNS(b)(B)

2.1.3形貌分析SEM, TEM和AFM用來表征功能化石墨烯的表面形貌, 片層狀大小和厚度. 由SEM照片[圖3(A)]可以看到, PSS-GNS表面有大量的褶皺, 這些褶皺一方面是PSS-GNS為了降低自由能而形成的, 另一方面與其表面存在的PSS有關. 由圖3(B)和(C)可以觀測到PSS-GNS是以納米級大小無序分布的. 同時由AFM[圖3(D)]還可以得到PSS-GNS的厚度. 最厚處約為2.0 nm, 平均厚度約為1.8 nm. 復合在表面的PSS增加了其厚度, 因此可推斷PSS-GNS由單層或極少層石墨烯組成. 在SEM, TEM和AFM照片中均未觀察到PSS-GNS發(fā)生團聚. 另外, 與PSS-GO相比, PSS-GNS在緩沖液中具有更優(yōu)越的水溶分散性(圖S1, 見本文支持信息). 表明PSS-GNS能以納米片層形式無序地分散于溶液中, 是一種水溶分散性好的納米材料.

Fig.3　SEM(A), TEM(B) and AFM(C) images and height profiles(D) of PSS-GNS

2.2功能化石墨烯體外藥物吸附及釋放

R6G是一種熒光染料, 其熒光強度與濃度(0.01～5 μg/mL)呈良好的線性關系, 結果如圖4(A)所示. 當R6G被吸附到PSS-GNS表面后, 由于熒光共振能量轉移, R6G熒光發(fā)生猝滅[31]. 因此可通過測定上清液中R6G熒光強度來考察PSS-GNS對R6G的吸附行為. 結果如圖4(B)所示. 隨著PSS-GNS加入體積的增加, 熒光強度明顯下降, 表明R6G逐漸被吸附到PSS-GNS上. 當PSS-GNS達到75 μL時, 熒光強度最弱, 此時溶液中R6G也達到了最大吸附. 根據(jù)標準曲線計算, PSS-GNS對R6G的吸附量范圍為0.29～2.77 mg/mg. 與已報道的納米材料[10,32]相比, PSS-GNS具有更高的吸附量. 這是因為制備的PSS-GNS具有極大的比表面積, 能通過π-π相互作用和疏水作用負載大量的R6G[33].

Fig.4　　　　Linear curve of the fluorescence intensity to R6G in different concentrations(A) and fluorescence spectra of R6G loaded on PSS-GNS in different volume(B) (A) The inset describes the corresponding fluorescence spectra of R6G in different concentrations.

Fig.5　Time dependent R6G releasing profiles from PSS-GNS/R6G complexes in pH=7.4(a), pH=4.6(b), pH=2.0(c) buffer(A) and release profiles of R6G from PSS-GNS/R6G complexes in water(a) and ethanol(b) for 2 h(B)

Fig.6　　　　Viability of MDA-MB-231 cancer cells treated with different concentrations of PSS-GNS

探討PSS-GNS/R6G在不同介質(zhì)中對R6G的釋放行為. 釋放的R6G由于遠離PSS-GNS, 不再發(fā)生熒光共振能量轉移, 因而R6G熒光得到恢復[34]. 因此可以通過監(jiān)測透析袋外液中的熒光強度來評估R6G的積累釋放量. 結果如圖5(A)所示. 在不同pH值介質(zhì)(2.0, 4.6和7.4)的溶液中, R6G在58 h內(nèi)積累釋放量分別為57.67%, 45.17%和30.75%. 可見酸性越大, R6G釋放越多. 因此R6G的釋放速率具有pH響應性. 與正常細胞不同, 癌細胞微環(huán)境是偏酸性的, pH響應性能夠起到一定的靶向治療效果. 同時圖5(A)還表明PSS-GNS具有控制釋放R6G的作用. R6G釋放速度隨時間緩慢降低, 積累釋放量隨時間不斷增加. 因此, 這2種特性有利于PSS-GNS運載抗癌藥物靶向癌細胞, 提高藥物遞送效率和藥物作用效果, 降低藥物的毒副作用[32,35]. PSS-GNS/R6G對R6G的釋放是因為兩者之間的疏水作用和π-π相互作用的減弱[10,36]. Matteini等[36]研究表明這2種非共價鍵作用力的減弱與溫度有關. 因此, PSS-GNS也有潛力運用于腫瘤的光熱療法中. PSS-GNS在疏水介質(zhì)中對R6G的釋放行為如圖5(B)所示. PSS-GNS/R6G在乙醇溶液中釋放R6G的熒光強度比水溶液中要高16倍多, 這表明疏水環(huán)境下絕大部分的R6G離開了PSS-GNS而被釋放出來. 癌細胞中含有大量疏水有機成分, 如糖類、 蛋白和脂質(zhì); 因此, PSS-GNS/R6G也有助于抗癌藥物在癌細胞中的釋放[37,38].

2.3 細胞毒性

圖6為PSS-GNS對細胞活性的影響. 當PSS-GNS濃度較低時, 對癌細胞MDA-MB-231存活能力影響較小; 隨著PSS-GNS濃度不斷增加, 癌細胞的存活能力不斷下降. 盡管如此, 當PSS-GNS的濃度提高到100 μg/mL時, 癌細胞MDA-MB-231存活能力依然維持在65%以上. 這表明PSS-GNS細胞毒性較低.

Fig.7　　　　Confocal laser scanning microscopy fluorescence images of MDA-MB-231 cancer cells treated with PSS-GNS/R6G for different time The bar is 20.0 μm. (A1—A6) R6G; (B1—B6) Hoechst; (C1—C6) bright field; (D1—D6) merger. Time: (A1—D1) 15 min; (A2—D2) 30 min; (A3—D3) 1 h; (A4—D4) 4 h; (A5—D5) 12 h; (A6—D6) 24 h.

2.4 癌細胞內(nèi)藥物釋放能力

功能化石墨烯是一種水溶性良好的納米材料, 能通過內(nèi)吞作用順利地進入癌細胞的細胞質(zhì)[21]. 功能化石墨烯負載抗癌藥物與癌細胞共培養(yǎng)后的激光共聚焦掃描顯微鏡成像圖如圖7所示. 紅色熒光為釋放的R6G; 藍色熒光為細胞核. 共培養(yǎng)30 min時, 紅色熒光微弱, 表明PSS-GNS/R6G在癌細胞中開始少量釋放R6G; 隨后熒光強度不斷增加, 表明R6G不斷釋放; 12 h后熒光達到最強, 之后開始有輕微下降, 說明此時R6G釋放量和代謝速度達到了平衡. 可見PSS-GNS/R6G能在癌細胞內(nèi)持續(xù)緩慢地釋放R6G, 這和體外藥物釋放行為是一致的. 因此PSS-GNS能夠負載抗癌藥物順利地進入癌細胞并釋放藥物, 有望成為一種新型的抗癌藥物遞送載體.

3　結　　論

在水合肼、 GO和PSS回流作用下, 合成了聚苯乙烯磺酸鈉功能化石墨烯(PSS-GNS), 多種表征手段表明PSS-GNS是水溶分散性良好的納米材料. 體外吸附-釋放行為表明, PSS-GNS能吸附大量的R6G, 具有pH響應性和緩釋作用; 同時PSS-GNS的細胞毒性低, 能負載R6G進入細胞內(nèi), 同時在癌細胞內(nèi)能持續(xù)緩慢地釋放藥物. 因此, PSS-GNS有潛力作為一種新型抗癌藥物遞送載體.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20160430.

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(Ed.: D, Z)

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Preparation of a Functionalized Graphene and Its Role as Delivery Carrier for Anti-cancer Drug?

LUO Zewei1, WANG Yimin1, LIU Kunping1, 2, WEI Fujing1, LI Yu1, DUAN Yixiang1*

(1.ResearchCenterofAnalyticalInstrumentation,KeyLaboratoryofBio-resourceandEco-environment,MinistryofEducation,CollegeofLifeScience,SichuanUniversity,Chengdu610064,China;2.CollegeofPharmalyandBiologicalEngineering,ChengduUniversity,Chengdu610064,China)

A novel composite of poly(sodium-p-styrenesulfonate) functionalized graphene nanosheets(PSS-GNS) was prepared through reducing graphene oxide(GO) with hydrazine hydrate as the reducing agent and poly(sodium-p-styrenesulfonate)(PSS) as the protective agent. Then, the properties of PSS-GNS were characterized using ultraviolet-visible spectrometer(UV-Vis), Fourier transform infrared spectrometer(FTIR), X-ray diffraction(XRD), Raman spectrometer, scanning electron microscope(SEM), transmission electron microscope(TEM) and atomic force microscope(AFM). The results reveal that PSS-GNS synthesized are in the form of water-soluble and randomly dispersible nanosheets. Furthermore, the absorption behavior of PSS-GNS for rhodamine 6G used as a model anticancer drug was investigated, which demonstrate that PSS-GNS have a high loading capacity of 2.77 mg/mg. Release profilesinvitroindicate that the release of R6G from PSS-GNS/R6G complexes is pH-dependent and slow-release. PSS-GNS also exhibits low cytotoxicity against cancer cells. PSS-GNS/R6G complexes were easily delivered into the cancer cells and sustained the slow release of R6G for a long time. In conclusion, PSS-GNS could be apromising carrier for anti-cancer drug delivery.

Functionalized graphene; Anticancer drug delivery carrier; Loading and release; Cytotoxicity

10.7503/cjcu20160430

2016-06-22. 網(wǎng)絡出版日期: 2016-09-18.

國家自然科學基金(批準號: 21275105)、 中國博士后科學基金(批號: 2013M531961)、 國家千人計劃和四川省百人計劃資助.

O632; O613.71; R944.1

A

聯(lián)系人簡介: 段憶翔, 男, 博士, 教授, 博士生導師, 主要從事活體成像技術和新型生物傳感器研究. E-mail: yduan@scu.edu.cn