張曉鵬, 李政偉, 王　巖, 牛雪利, 張貴生

(河南師范大學化學化工學院, 綠色化學介質與反應省部共建教育部重點實驗室,精細化學品綠色制造河南省協(xié)同創(chuàng)新中心, 新鄉(xiāng)453007)

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硒催化4-氨基吡啶與硝基芳烴羰基化合成4-吡啶基脲

張曉鵬, 李政偉, 王巖, 牛雪利, 張貴生

(河南師范大學化學化工學院, 綠色化學介質與反應省部共建教育部重點實驗室,精細化學品綠色制造河南省協(xié)同創(chuàng)新中心, 新鄉(xiāng)453007)

以非金屬硒為催化劑, 三乙胺為助催化劑, 用CO替代劇毒光氣作為羰基化試劑, 通過鼓泡方式經硒催化“一鍋煮”的4-氨基吡啶與硝基芳烴的氧化還原羰基化反應合成4-吡啶基脲. 通過探究反應溫度、 反應時間、 溶劑及堿的種類等因素的影響, 獲得了反應的優(yōu)化條件. 在優(yōu)化條件的基礎上, 以中等到良好的收率制得4-吡啶基脲類化合物, 反應底物硝基芳烴的普遍適用性較好; 還提出了該反應的可能機理.

硒催化; 羰基化; 4-吡啶基脲

Scheme 1　Selenium-catalyzed carbonylation approach to 4-pyridinylureas

4-吡啶基脲類化合物由于分子內既有肽鍵, 又有含氮雜環(huán), 故大多具有生物活性, 在醫(yī)學上可用作抗菌劑[1]和抗痙攣藥物[2,3], 在生物領域可用作植物細胞分裂素[4,5]和Rho激酶抑制劑[6]; 此外, 該類物質還可用作環(huán)氧化物開環(huán)聚合制備環(huán)氧樹脂的潛在引發(fā)劑[7,8].

4-吡啶基脲的主要合成方法有: (1) 光氣法[9]： 由4-氨基吡啶與芳胺在光氣存在下反應制得目標產物, 但該方法不但用到了劇毒的光氣, 而且制備過程中還產生大量含氯腐蝕性廢物, 導致環(huán)境污染及腐蝕設備嚴重, 安全性差. (2) 光氣衍生物法[9～11]: 用三光氣或羰基二咪唑等光氣衍生物替代光氣來合成目標產物, 但僅其中的羰基進入到了目標產物中, 其余部分全部變?yōu)楦碑a物, 故原子經濟性差、 成本高, 另外也相當于間接使用了光氣. (3) 異氰酸酯法[1,12,13]: 采用相應胺與異氰酸酯加成可得到目標產物, 但該方法所用的異氰酸酯成本高、 刺激性強、 操作條件苛刻, 而且其通常也由光氣衍生而來. (4) ?；B氮法[14,15]: 通過?；B氮與胺反應制備目標產物, 但?；B氮成本高且來源不便. (5) 1-芳基脲與4-鹵代吡啶或4-吡啶基硼酸的N-芳基化反應[16～18]: 該方法所用原料結構比較復雜, 成本高. (6) 芳香氨基甲酸酯與4-氨基吡啶的胺解反應[19,20]: 所用原料之一的芳香氨基甲酸酯結構比較復雜、 成本高、 來源不便, 且反應的原子經濟性差.

研究發(fā)現(xiàn), 非金屬硒能有效活化CO來替代劇毒光氣進行羰基化反應, 具有諸多優(yōu)點: 所用原料簡單, 來源方便; 與傳統(tǒng)的貴金屬催化活化CO相比, 硒廉價易得且能有效活化CO, 分離回收方便且可循環(huán)使用, 其催化活性保持不變; 反應成本低, 原子經濟性高, 無腐蝕性廢物排放, 環(huán)境相對友好[21～23]. 鑒于此, 本文將Se/CO催化體系引入到4-吡啶基脲的合成中, 以4-氨基吡啶和芳香硝基化合物為起始原料, 通過CO鼓泡方式, 經硒催化“一鍋煮”的氧化還原羰基化反應來合成目標產物. 合成路線如Scheme 1所示.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

硒粉(純度為99. 95%, 上海興塔化工廠); CO鋼瓶氣體(純度為99. 9%, 北京華通精科氣體化工公司); 其余試劑均為分析純, 使用前未做進一步處理. XT4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(北京科儀電光儀器廠); Bruker DPX-400型核磁共振譜儀(內標TMS, 溶劑DMSO-d6, 美國CIL公司).

1.24-吡啶脲的合成

將硒粉(0.25 mmol)、 4-氨基吡啶(5 mmol)、 三乙胺(5 mmol)、 硝基芳烴(1, 5 mmol)和10 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)依次加入裝有冷凝管的50 mL三頸燒瓶中, 用CO置換空氣3次后, 將三頸瓶放入130 ℃的恒溫油浴中, 同時將CO通入三頸瓶內的反應液中開始鼓泡, 同時攪拌進行反應. 5 h后停止加熱與鼓泡, 待反應液冷卻至室溫后, 放掉殘余氣體, 將反應液置于空氣中再攪拌一段時間以使硒充分沉淀析出, 然后抽濾回收單質硒. 濾液經減壓蒸餾除去DMF, 然后經柱色譜分離[淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=10∶1]得到無色針狀固體4-吡啶脲(2). 化合物2a～2i的物性數(shù)據(jù)列于表1,1H NMR及13C NMR數(shù)據(jù)列于表2.

Table 1　Melting points and CAS number for compounds 2a—2i

Table 2　1H NMR and 13C NMR data for compounds 2h—2i

2　結果與討論

2.1反應條件的優(yōu)化

為了獲得優(yōu)化的反應條件, 以硒催化4-氨基吡啶與硝基苯的氧化反應還原羰基化為模型, 分別考察了反應溫度、 反應時間、 溶劑及堿的種類等因素對反應的影響, 結果如表3所示.

實驗中發(fā)現(xiàn), 溫度對該反應影響明顯. 在90 ℃反應5 h后, 4-吡啶基脲的收率僅為13%, 同時還有一些經4-氨基吡啶自身羰基化反應生成的副產物——對稱的二(4-吡啶基)脲(表3, Entry 1). 這可能是由于低溫下硝基苯難以被還原為苯胺, 進而難以發(fā)生4-氨基吡啶與苯胺分子間的羰基化反應所致. 隨著反應溫度的升高, 副產物對稱脲的比例逐漸減小, 而目標產物的收率相應地提高, 在130 ℃時目標產物的收率可達78%(表3, Entries 2, 3), 副產物對稱的二(4-吡啶基)脲僅有痕量存在. 繼續(xù)升高反應溫度至150 ℃, 目標產物產率并無相應的提升(表3, Entry 4).

反應時間優(yōu)化結果表明, 當反應在130 ℃進行3 h時, 4-吡啶基脲的收率為50%(表3, Entry 5). 隨著反應時間的延長, 4-吡啶基脲的收率也相應地提高, 并在5 h時達到峰值(表3, Entries 3, 6); 繼續(xù)延長反應時間至6 h, 4-吡啶基脲的收率并無變化(表3, Entry 7), 說明5 h內反應體系已達平衡.

Table 3　Optimization of reaction conditionsa

a. Reaction conditions: 4-amionpyridine(5 mmol), nitrobenzene(5 mmol), Se(0.25 mmol), 10 mL solvent, base(5 mmol), CO bubble;b. isolated yield of 4-pyridinylurea;c. isolated yield of di(4-pyridinyl)urea.

實驗中還發(fā)現(xiàn), 常見的低沸點溶劑如丙酮、 乙酸乙酯和四氫呋喃等用于該反應體系中效果不好(表3, Entries 8～10), 這很可能是由于在130 ℃進行反應時, 這些低沸點溶劑容易氣化從而導致反應體系溶劑量減少而影響反應的進行. 而選用沸點較高的溶劑如DMF、 二甲基亞砜和甲苯進行反應時, 效果良好(表3, Entries 3, 11, 12), 特別是在DMF中反應效果最佳, 目標產物收率可達78%.

據(jù)文獻[21,23]報道, 在硒催化的羰基化反應中, 用合適的堿作助催化劑必不可少. 助催化劑堿的作用是可以穩(wěn)定活性中間體羰基硒(COSe), 從而促使其更好地生成. 實驗中發(fā)現(xiàn), 當不加堿時, 反應難以進行, 只得到痕量的4-吡啶基脲(表3, Entry 13). 隨后考察了無機堿如KOH, NaOH, Na2CO3和K2CO3及有機堿三乙胺(Et3N), 1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)和N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)作助催化劑時的反應效果, 發(fā)現(xiàn)無機堿KOH作助催化劑反應效果較好, 而有機堿三乙胺和N,N-二異丙基乙胺的效果良好, 其中以三乙胺效果最佳(表3, Entries 3, 14～19).

綜上所述, 得出該反應的優(yōu)化條件: 4-氨基吡啶5 mmol, 硝基苯5 mmol, 硒0.25 mmol,N,N-二甲基甲酰胺10 mL, 三乙胺5 mmol, CO鼓泡, 130 ℃, 5 h.

2.2反應底物的適用性

為了探尋該方法的底物適用性, 在優(yōu)化條件的基礎上, 嘗試用帶不同取代基的硝基芳烴及脂肪族硝基化合物作底物與4-氨基吡啶進行硒催化的羰基化反應, 結果如表4所示. 當用硝基芳烴作底物時, 反應均能順利進行, 4-吡啶基脲的產率從中等到良好(表4, Entries 1～9). 電子效應及空間位阻效應對反應影響明顯, 總體上, 帶供電基團的硝基苯如對甲基硝基苯、 對甲氧基硝基苯以及對硝基苯酚的反應活性要比帶吸電子基團如Cl, Br等的取代硝基苯反應活性高, 因而前者所對應的4-吡啶基脲的產率(表4, Entries 6～8)高于后者(表4, Entries 2～5); 位阻越大, 反應越不易進行, 因而4-吡啶基脲的產率也相應較低(表4, Entries 2, 3). 將該反應體系用于稠環(huán)硝基芳烴1-硝基萘與4-氨基吡啶的羰基化反應中, 結果發(fā)現(xiàn)反應同樣能順利進行, 且以65%的收率得到4-吡啶基脲(表4, Entry 9). 此外, 還嘗試用脂肪族硝基化合物如硝基甲烷、 硝基乙烷作底物與4-氨基吡啶進行羰基化反應來合成相應的4-吡啶基脲, 結果發(fā)現(xiàn)無目標產物生成(表4, Entries 10, 11).

2.3反應機理

如Scheme 2所示, 在助催化劑(如Et3N)存在下, Se首先與CO反應原位生成SeCO(Ⅰ)[21,23]. 反應體系中存在的痕量H2O可與SeCO反應生成H2Se(Ⅱ), 同時釋放出CO2[21,23]. H2Se生成后可將硝基芳烴還原為相應的胺, 同時自身被氧化分解為Se和H2O參與下一輪的催化循環(huán)反應. 4-氨基吡啶與經過還原得到的芳胺可對SeCO進行親核進攻生成中間體(Ⅳ), 隨后中間體再經消除反應得到目標產物4-吡啶基脲(Ⅴ), 同時釋放出H2Se參與下一輪的氧化還原反應.

Table 4　Substrates scope for the productsa

a. Reaction conditions: 4-amionpyridine(5 mmol), nitroaromatic(5 mmol), Se(0.25 mmol), 10 mL DMF, Et3N(5 mmol), CO bubble;b. isolated yield of 4-pyridinylurea.

Scheme 2　Proposed reaction pathway to 4-pyridinylureas

綜上所述， 建立了一種簡易、 經濟且環(huán)境相對友好的方法合成了4-吡啶基脲類化合物. 以廉價易得的非金屬硒作催化劑, CO替代劇毒光氣作羰基化試劑, 在優(yōu)化條件下, 通過鼓泡方式, 經“一鍋煮”的硒催化4-氨基吡啶與硝基芳烴的氧化還原羰基化反應, 以中等到良好的收率直接制得4-吡啶基脲類化合物, 反應底物硝基芳烴的普遍適用性良好.

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(Ed.: P, H, F, K)

Selenium-catalyzed Carbonylation of 4-Aminopyridine with Nitro Aromatics to 4-Pyridinylureas?

ZHANG Xiaopeng*, LI Zhengwei, WANG Yan, NIU Xueli, ZHANG Guisheng

(CollaborativeInnovationCenterofHenanProvinceforGreenManufacturingofFineChemicals,KeyLaboratoryofGreenChemicalMediaandReactions,MinistryofEducation,SchoolofChemistryandChemicalEngineering,HenanNormalUniversity,Xinxiang453007,China)

A facile, economical and environment-friendly approach to 4-pyridinylureas was reported. With cheap and easily available nonmetal selenium as the catalyst, triethylamine as the cocatalyst, carbon monoxide instead of virulent phosgene as the carbonylation reagent, the target products could be obtainedviaselenium-catalyzed redox carbonylation of 4-aminopyridine with nitro aromatics by bubbling of CO. The optimal reaction conditions were obtained by exploring the effects of main factors on the carbonylation reaction such as reaction temperature, reaction time, kinds of solvents and bases. Under the optimal conditions, 4-pyridinylureas could be obtained in moderate to good yields. The applicability of the substrates nitro aromatics was good. The possible reaction mechanism was also proposed at the end of this paper.

Selenium-catalysis; Carbonylation; 4-Pyridinylurea

10.7503/cjcu20160410

2016-06-07. 網絡出版日期: 2016-08-23.

河南省高?？萍紕?chuàng)新團隊支持計劃項目(批準號: 15IRTSTHN003)、 河南省高等學校青年骨干教師項目(批準號: 2013GGJS-059)和河南師范大學青年骨干教師項目(批準號: 2011-8)資助.

O621.3

A

聯(lián)系人簡介: 張曉鵬, 男, 博士, 副教授, 主要從事綠色有機合成方面的研究. E-mail: zhangxiaopengv@sina.com

? Supported by the Program for Innovative Research Team in Science and Technology in University of Henan Province, China(No.15IRTSTHN003), the Young Backbone Teachers Training Fund of Education Department of Henan Province, China(No.2013GGJS-059) and the Young Backbone Teachers Training Fund of Henan Normal University, China(No.2011-8).