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        利福昔明乳房注入劑對小鼠的急性毒性試驗

        2016-11-01 20:59:41程雪嬌焦曉軍余貴菊于小婷
        畜牧與飼料科學 2016年5期
        關鍵詞:小白鼠經(jīng)口灌胃

        程雪嬌,王 建,焦曉軍,余貴菊,于小婷,王 猛

        (天津市中升挑戰(zhàn)生物科技有限公司,天津 300380)

        利福昔明乳房注入劑對小鼠的急性毒性試驗

        程雪嬌,王 建,焦曉軍,余貴菊,于小婷,王 猛

        (天津市中升挑戰(zhàn)生物科技有限公司,天津 300380)

        為評估利福昔明乳房注入劑的急性毒性,采用標準的急性毒性試驗方法進行了利福昔明乳房注入劑對小鼠的急性毒性試驗。結果表明,最高組劑量達到5 000 mg/(kg·BW)時,小鼠未見不良反應,飲食活動正常,觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)死亡,即利福昔明乳房注入劑對小鼠經(jīng)口灌胃的LD50大于5000mg/(kg·BW),屬于實際無毒級物質。

        利福昔明;乳房注入劑;急性毒性;小白鼠

        利福昔明(rifaximin)是利福霉素的半合成衍生物,和其他利福霉素類抗生素一樣,通過與細菌DNA指導的RNA聚合酶的β亞單位不可逆的結合而抑制細菌RNA的合成,防止該酶與DNA連接,阻斷RNA轉錄,最終抑制細菌蛋白質的合成。利福昔明抗菌譜廣,抗菌活性強,對多種革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌、鏈球菌和棒狀桿菌)、革蘭陰性菌(大腸桿菌、巴氏桿菌、假單胞菌和變形桿菌等)均有高度抗菌活性[1-3]。目前,歐盟已批準利福昔明用于干乳期奶牛乳房炎和子宮內(nèi)膜炎的治療,同時規(guī)定利福昔明在牛奶中的殘留標示物為原形藥物,最高殘留限量(MRL)為 60 μg/kg。

        天津市中升挑戰(zhàn)生物科技有限公司研制的新獸藥利福昔明乳房注入劑(干乳期),可用于預防由金黃色葡萄球菌、鏈球菌及大腸桿菌引起的干奶期奶牛乳房炎。為了科學地評價該乳房注入劑在奶牛臨床上應用的安全性,根據(jù)中華人民共和國國家標準《急性毒性試驗:GB 15193.3-2003》[4]及中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告(第1247號)頒布的《獸藥急性毒性試驗(LD50測定)指導原則》[5],選用小白鼠為實驗動物,通過經(jīng)口灌胃給藥方式進行急性毒性試驗。

        1 材料與方法

        1.1 試驗材料

        1.1.1 實驗動物:SPF級昆明種小白鼠,雌雄各半,體重18~22 g,購自南方醫(yī)科大學實驗動物中心,動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(粵)2011-0015,合格證編號:4400210001665。

        1.1.2 藥物:利福昔明乳房注入劑(干乳期),規(guī)格為 5.0 mL∶100 mg(以利福昔明計),批號:120810,安徽中升藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。

        1.2 試驗方法

        1.2.1 預試驗:利福昔明乳房注入劑(干乳期)按照0.2 mL/(10 g·BW)灌胃給藥,在 24 h 內(nèi)多次給予,每次間隔2~3 h,合并為1次劑量計算。采用寇氏(Korbor)法,具體參照國內(nèi)相關技術規(guī)范中的急性毒性試驗方法進行。預試驗前對小白鼠進行7 d喂養(yǎng)觀察,觀察期內(nèi)小白鼠自由飲水、采食,每日空腹稱量體質量,淘汰自然死亡小白鼠。

        預試驗設4只小鼠,雌雄各半,擬規(guī)定最高劑量組,再按照3~5倍的倍數(shù)遞減設定若干劑量組

        表1 急性毒性試驗預試驗的分組及給藥劑量

        (見表1),依次進行試驗,確定4/4致死劑量和0/4致死劑量。如果最高劑量組已達5 000 mg/(kg·BW),而實驗動物死亡率為0/4,則將動物數(shù)增至10只,并重復2次,若實驗動物均未出現(xiàn)死亡,則可結束整個急性毒性試驗,急性毒性試驗(LD50測定)結論為受試物 LD50大于 5 000 mg/(kg·BW)。

        1.2.2 正式試驗:經(jīng)過反復預試驗,確定LD0~LD100區(qū)間范圍,并依之確定組間比,受試物用羧甲基纖維素鈉按“1∶K系列稀釋法”等容量配制各劑量組所需的受試藥物溶液,正式試驗每組動物數(shù)為10只,雌雄各半(見表2)。給藥后觀察小鼠的死亡情況以及中毒的發(fā)生、發(fā)展過程,記錄中毒特點及毒作用特征,給藥后連續(xù)觀察7 d,若給藥后第4天繼續(xù)有動物死亡時,需觀察至14 d,必要時延長至28 d。對試驗中死亡的動物進行解剖,觀察其中毒病理變化,并做詳細記錄。

        表2 急性毒性試驗正式試驗的分組及給藥劑量

        2 結果與分析

        由表3可知,受試物利福昔明乳房注入劑經(jīng)口灌胃給藥后,最高劑量達到 5 000 mg/(kg·BW),該劑量組小白鼠未見不良反應,飲食活動正常,觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)死亡。結果表明,利福昔明乳房注入劑對小鼠經(jīng)口灌胃的 LD50大于 5 000 mg/(kg·BW)。

        表3 利福昔明乳房注入劑對小鼠的急性毒性試驗結果

        表4 化學物急性毒性(LD50)劑量分級

        3 小結

        根據(jù)農(nóng)業(yè)部公告(第1247號)頒布的《獸藥急性毒性試驗(LD50測定)指導原則》對化學物急性毒性(LD50)劑量的分級(見表 4)規(guī)定,受試物急性毒性試驗的 LD50>5 000 mg/(kg·BW)時,屬于實際無毒級別,可不必再進行其他毒性試驗。天津市中升挑戰(zhàn)生物科技有限公司研制的利福昔明乳房注入劑對小白鼠經(jīng)口 LD50>5 000 mg/(kg·BW),屬于實際無毒級物質。

        [1]任淑萍,陳瑞玲.利福昔明的臨床應用[J].臨床藥物治療雜志,2005,3(6):38-40.

        [2]GASZTONYI B,HUNYADY B.Clinical and pharmacological aspects of rifaximin,local antibiotic therapy in intestinal disorders[J].Orv Hetil,2004,145(43):2177-2181.

        [3]SCRASCIA M,F(xiàn)ORCILLO M,MAIMONE F,et al.Susceptibility to rifaximin of Vibrio cholerae strains from different geographical areas [J].J Antimicrob Chemother,2003,52(2):303-305.

        [4]中華人民共和國衛(wèi)生部.急性毒性試驗:GB 15193.3-2003[S].北京:中國標準出版社,2003.

        [5]農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心.獸藥注冊資料匯編[G].北京:農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心,2009.

        Acute Toxicity Test of Intramammary Infusion of Rifaximin on Mice

        CHENG Xue-jiao,WANG Jian,JIAO Xiao-jun,YU Gui-ju,YU Xiao-ting,WANG Meng
        (Tianjin Speerise Challenge Biotechnology Co.,Ltd,Tianjin 300380,China)

        The present study assessed the acute toxicity of intramammary infusion of rifaximin on mice by using standard method.The results revealed that the mice

        the highest dosage of 5 000 mg/(kg·BW)of rifaximin had no adverse reactions and their dietary behavior was normal.No deaths occurred during the observation period in the highest dosage group.Therefore,it is concluded that the LD50of intramammary infusion of rifaximin by intragastric administration was higher than 5 000 mg/(kg·BW),

        indicating that it is an actually non-toxic level substance.

        rifaximin;intramammary infusion;acute toxicity;mice

        S859.83

        A文章順序編號:1672-5190(2016)05-0049-02

        2016-05-04

        程雪嬌(1981—),女,中級制藥工程師,碩士,主要從事獸藥的研發(fā)及申報工作。

        焦曉軍(1984—),男,中級制藥工程師,碩士,主要從事新獸藥研制與評價工作。

        (責任編輯:趙俊利)

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