王海洋，王江，陳穎源△

（1.白城師范學院 機械工程學院，吉林 白城137000；2.天津大學 電氣工程學院，天津300072）

1 引 言

帕金森?。╬arkinson′s disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)生在老年人當中，目前是嚴重威脅老年健康的第一殺手?，F(xiàn)在科學研究已經(jīng)確認，癲癇的發(fā)病區(qū)域在海馬［1-2］，而丘腦和基底核的病變是導致帕金森的主要原因［3］。

目前治療帕金森病的方法主要有保守的藥物療法、通過外科手術(shù)進行神經(jīng)核團損毀、干細胞移植以及深度腦刺激（deep brain stimulation，DBS）等四種方法［3］。以上幾種療法都各有優(yōu)缺點，藥物療法容易出現(xiàn)耐藥性以及不可預料的副作用，手術(shù)神經(jīng)核團損毀雖然療效明顯但是手術(shù)具有一定風險且不可逆轉(zhuǎn)，干細胞移植只是應(yīng)用在實驗室之中，離臨床應(yīng)用還有很大的距離［4-5］。深度腦刺激已經(jīng)應(yīng)用到了臨床，且獲得了比較好的效果，得到了專家、患者和家屬的一致認可，它不但可以使副作用最大程度減少［6］，而且通過采用不同的刺激組合（電極觸點、脈寬、頻率和刺激強度等）可以對不同病人不同階段獲得最為滿意的治療效果。但是DBS的治療機制尚不是明確，有待于我們進一步的進行理論研究及探討。

目前大部分DBS刺激都是開環(huán)控制的，這大大的降低了DBS的療效［2］?，F(xiàn)代控制理論的發(fā)展以及微電極記錄技術(shù)的提高使DBS刺激的閉環(huán)控制成為可能［7-8］。目前微電極記錄還只限于神經(jīng)元放電電位的記錄，對于細胞內(nèi)各個通道離子的濃度或者離子通道的打開概率等物理量還不能測量［2］，而往往這些不能測量的物理量恰恰是導致神經(jīng)疾病的根本原因，如果在閉環(huán)控制中直接以這些導致病因的物理量為被控量（作為反饋信號），實現(xiàn)閉環(huán)控制具有更好的控制目標和控制效果［18］。這些物理量怎么才能獲得呢？無跡卡爾曼濾波器（UKF）［9-10］以及自適應(yīng)同步［11-13］的發(fā)展使這種想法成為可能，它們是通過測量的神經(jīng)元放電電位，再根據(jù)神經(jīng)元的基本數(shù)學模型來完成這些物理量的實時估計。目前在現(xiàn)代控制理論中，用于參數(shù)估計最為有效的是無極卡爾曼濾波器，它已經(jīng)在生物控制中得到了應(yīng)用［2，15］。20世紀90年代初無極卡爾曼濾波器就已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在了航天、氣象以及工業(yè)中［14］，在神經(jīng)領(lǐng)域中UKF也得到了廣泛的應(yīng)用，Ullah等人使用UKF實現(xiàn)了Hodgkin-Huxley神經(jīng)元的動力學特性的跟蹤及控制［16］，Schiff等人甚至使用UKF實現(xiàn)了大腦皮層網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的動態(tài)觀測［17］，因此，使用UKF實時估計這些關(guān)鍵物理量作為反饋信號提高閉環(huán)控制的效率成為了可能

目前大量文獻已經(jīng)證明，電磁刺激是治療神經(jīng)性疾病的有效手段［18-21］。本研究主要是為進一步實現(xiàn)帕金森DBS閉環(huán)控制做一些前期理論研究，針對基底核中的丘腦底核（sub thalamic nucleus，STN）在外界DBS刺激下相關(guān)參數(shù)的實時估計，并對估計效果進行評估，同時實時估計STN神經(jīng)元其它變量，特別是慢變量，為下一步慢變量跟蹤控制實現(xiàn)成為可能。大量的實驗已經(jīng)證明，對STN的刺激會直接的影響GPi平均放電率。GPi對丘腦具有抑制性輸入，直接影響丘腦的興奮性［22，23］。因此，對 STN的慢性刺激可以治療和改善帕金森病。

2 外電場作用下STN神經(jīng)元描述

STN神經(jīng)元模型為類HH神經(jīng)元模型［24-25］，其膜電位的微分方程如下描述：

本模型中vsn為膜電位，為從GPe突觸注入STN細胞的電流，其它量分別為漏電流、鈉離子通道電流、鉀離子電流、T-type型低閾值鈣離子電流、高閾值鈣離子電流和后超級化鉀離子電流。通常在分析單個STN神經(jīng)元時，可以把STN神經(jīng)元的每個體看做存在與各向同性介質(zhì)內(nèi)的球形細胞［26-27］，那么外電場作用就等效于在細胞膜上施加一個額外的電壓項，因此，在外電場作用下的各離子通道電流如下給出：

在這里，Ve在外部DBS作用下等效到膜電位上的電動勢，STN神經(jīng)元比HH模型多了三個離子通道，分別為 IAHP、ICa和IT。這里的m、n、h和r分別為各個相應(yīng)離子通道的打開概率，［Ca］為細胞內(nèi)鈣離子濃度，它們都和膜電壓存在著一定的微分關(guān)系，所以整個STN神經(jīng)元模型可以用如下5個微分方程組來描述：

這里的 X∞（vsn）（X=m，n，h，a，r，s）為各個門控變量的穩(wěn)態(tài)值，τ（vsn（X=n，h，r）為相應(yīng)離子通道打開和關(guān)閉的時間常數(shù)，b∞（r）為T型低閾值鈣離子電流的失活概率穩(wěn)態(tài)值。

3 無極卡爾曼濾波器

在擴展卡爾曼濾波器（EKF）中需要對每一步進行線性化處理，而無跡卡爾曼濾波器（UKF）是在每一步使用sigma點集來完成上一個時刻對本時刻的估計，所以不需要每一步線性化，這使得UKF更適合對非線性系統(tǒng)進行估計。

對系統(tǒng)估計執(zhí)行步驟如下：

（b）通過 sigma點集得到系統(tǒng)狀態(tài) x^（t|t-Δt）和系統(tǒng)輸出狀態(tài)y^（t|t-Δt）的估計，這種估計是t時刻對t-Δt時刻的系統(tǒng)狀態(tài)估計值。

（c）演化相關(guān)的協(xié)方差矩陣 PXX（t|t-Δt），PYY（t|t-Δt），PXY（t|t-Δt）。

（d）更新當前狀態(tài)的輸出和誤差協(xié)方差x^（t|t），P（t|t）

因為可以把待估計的參數(shù)作為一個虛擬的狀態(tài)，因此UKF不但可以很好的估計系統(tǒng)的輸出狀態(tài)，而且對系統(tǒng)參數(shù)的估計也具有相當理想的結(jié)果。

4 關(guān)鍵參數(shù)的估計

從神經(jīng)數(shù)學模型以及生理實驗可知，一些神經(jīng)性疾病通常是由于一些關(guān)鍵參數(shù)的改變導致的，如果以這些關(guān)鍵參數(shù)為反饋變量，形成神經(jīng)系統(tǒng)的閉環(huán)控制具有更好的生理意義及控制效果，但是這些關(guān)鍵參數(shù)的值很難在實際生理實驗中測得，這嚴重制約了這種閉環(huán)控制的實現(xiàn)。為了解決該矛盾，目前有很多專家提出間接獲取這些參數(shù)的方法，即通過測量的膜電位信號，根據(jù)相應(yīng)神經(jīng)元數(shù)學模型架構(gòu)，通過觀測器實現(xiàn)對它們的估計［11］。

在文獻［28］中，作者給出了STN神經(jīng)元的電流-電壓關(guān)系。得到STN神經(jīng)元的峰放電起到?jīng)Q定性作用的是鉀通道和鈉通道。本研究旨在討論UKF實現(xiàn)對STN神經(jīng)元鉀通道和鈉通道相關(guān)參數(shù)的實時估計，為下一步實現(xiàn)神經(jīng)放電的控制和治療起到基礎(chǔ)性理論依據(jù)。

4.1 單參數(shù)的UKF估計

取文獻［24-25］的標準參數(shù)，在不加外部磁場刺激下，STN神經(jīng)元呈現(xiàn)慢放電狀態(tài)，鑒于文獻［28］中所述，鈉離子通道是神經(jīng)元放電過程中的重要作用，本研究首先以鈉離子通道重要參數(shù)gNa來進行估計。圖1a中紅色點狀圖形是加有一定噪聲的膜電壓信號，藍色為通過UKF估計出的膜電壓信號，從圖中可以看出，UKF對噪聲具有很好的濾除作用。表1給出了UKF和自適應(yīng)同步分別對gNa的估計值，圖1b中紅線是標準的gNa，藍線是UKF估計出的gNa，圖1c藍線是使用自適應(yīng)同步估計出的gNa，由以上提供的表和圖我們可以發(fā)現(xiàn)，通過UKF來對單個參數(shù)的估計跟蹤速度很快，大約在500 MS的時間即可準確的反應(yīng)gNa的真實值，而且誤差很小，在0.3%左右，完全符合我們的誤差范圍內(nèi)，而使用自適應(yīng)同步估計的誤差很大，在6.4%左右。單個變量的UKF估計效果理想，跟蹤速度快，而使用自適應(yīng)同步估計效果不理想。

表1 單參數(shù)gNa的UKF估計及自適應(yīng)同步估計對照表Table 1 The comparison table of the UKF estimate and the Adaptive-Sync estimates of one parameter gNa

圖1 單參數(shù)的UKF估計，（a）膜電壓 （b）鈉離子通道電導Fig 1 The UKF estimates of one parameter（a）Membrane voltage（b）Conductance of sodium ion channel

4.2 多參數(shù)變化的UKF估計

為了更好的定量評價UKF和混動同步自適應(yīng)參數(shù)估計的效果。這里定義兩個估計效果指標，（1）相對誤差，其中p為參數(shù)跟蹤穩(wěn)定后的平均值，Q為估計參數(shù)的真值。（2）波動誤差為，其中ρ是跟蹤穩(wěn)定后的估計參數(shù)的振動的峰峰值，Q仍為估計參數(shù)的真值。

在STN神經(jīng)元放電中，導致不正常放電的參數(shù)可能不止一個，為了證明UKF參數(shù)估計的有效性和普適性，以下同時估計鈉離子通道的gNa和鉀離子通道gk，取文獻［24-25］中的標準參數(shù)，同時給予一定的外電場刺激，電場在細胞膜上產(chǎn)生了-10 V的電動勢，產(chǎn)生快速放電序列見圖2（a），為了具有更好的普適性仍然在產(chǎn)生的膜電位中加有噪聲。圖2（b）是 gNa的 UKF估計曲線，圖2（c）是gk的 UKF估計曲線，其中紅線為標準值，藍線為估計值，最后gNa相對誤差為0.35%，gk的相對誤差為0.38%；圖2（d）是 gNa的自適應(yīng)同步估計曲線，圖2（e）是 gk自適應(yīng)同步估計曲線；表2中給出了UKF估計和自適應(yīng)同步估計的相對誤差和波動誤差。從圖和表中可以看到即使是同時估計多個參數(shù)，UKF一樣具有很好的適用性，無論相對誤差和波動誤差都很小，達到了很好的估計跟蹤效果，而自適應(yīng)同步估計的相對誤差和波動誤差都較大。

表2 兩種方法的估計誤差Table 2 The estimation error of the two methods

5 變量的估計

對于STN神經(jīng)元的膜電位以外的變量如r、n、h及Ca離子濃度的估計，UKF都具有很好的估計效果［2］，在實際放電過程中，往往是這些離子通道的打開概率決定了神經(jīng)細胞放電的形式，因此，估計出其狀態(tài)具有重要的生理作用。圖3給出了UKF對某些變量的估計效果，其中（a）為Ca離子濃度的估計，（b）為鈉離子打開概率的估計，（c）為鉀離子打開概率的估計，（d）為鈣離子打開概率的估計，其中紅線為標準值，藍線為估計值，從圖中可以看出各個變量的估計值大概在250 mm左右達到了標準值，估計跟隨速度很快，具有很好的實時性，說明了UKF在電生理學中實現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)及變量的估計具有很好的實時性和可行性。進一步說明，在變量的估計中，使用自適應(yīng)同步估計效果也非常理想，和UKF估計具有相當?shù)男Ч皇歉櫵俣嚷杂醒舆t，在實際使用中已經(jīng)很理想了，在此就不詳細論述比較了。

圖2 多個關(guān)鍵參數(shù)同時估計a.膜電位；b.鈉離子通道電導UKF估計；c.鉀離子通道電導UKF估計；d.鈉離子通道電導自適應(yīng)同步估計；e.鉀離子通道電導自適應(yīng)同步估計Fig 2 Simnltaneous estimation of several key parameters

6 結(jié)論

UKF在生物電信息處理方面已經(jīng)得到了很好的應(yīng)用，在文獻［16］中Ghanim等人使用UKF去預測HH神經(jīng)元的放電狀態(tài)和未來的軌跡，重新建立離子通道的動力學，進而通過動態(tài)的電導鉗對神經(jīng)元的放電行為進行了控制，證明了細胞的病態(tài)行為的可控性，對神經(jīng)疾病的外部電磁刺激診斷和治療給予了很大理論支持。

圖3 對其它變量的估計a.鈣離子濃度；b.鈉離子通道打開概率；c.鉀離子通道打開概率；d.鈣離子通道打開概率Fig 3 Estimation of other variables

為了實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的控制，要正確的獲取這些關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵變量，而它們往往通過實際測量很難得到，因此采用可測量信號（比如神經(jīng)元的膜電位），通過預知的數(shù)學模型采用UKF估計出它們，然后再將其應(yīng)用到控制系統(tǒng)中，這樣就可以實現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)活動的外部電磁控制。因此，討論如何獲得關(guān)鍵參數(shù)和變量在神經(jīng)系統(tǒng)控制中尤為重要，本研究就是通過UKF實現(xiàn)了STN神經(jīng)元的關(guān)鍵參數(shù)及變量的準確估計，證明了UKF估計效果要遠遠好于自適應(yīng)同步估計，它不但相對誤差較小而且動態(tài)誤差控制的也非常理想，為進一步實現(xiàn)外部電磁刺激診斷和治療帕金森、癲癇等精神疾病成為了可能。本研究對神經(jīng)疾病的外部電磁刺激診斷及治療的實現(xiàn)給予了必要的理論支持，具有重要的意義。