劉慧梅, 張瑞梅, 劉加彬, 王春穎, 席向宇, 張禮營

(徐州市傳染病醫(yī)院結核科,徐州 221000; *通訊作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )

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1∶2個體匹配青年肺結核患者耐多藥臨床危險因素分析

劉慧梅, 張瑞梅, 劉加彬, 王春穎, 席向宇, 張禮營

(徐州市傳染病醫(yī)院結核科,徐州 221000;*通訊作者,E-mail:doctorliu1979@163.com )

目的 探討青年肺結核患者耐多藥臨床危險因素，為耐多藥早期預防提供臨床依據(jù)。 方法 采用1∶2個體匹配病例對照研究，隨機抽取2014-03～2016-03于徐州市傳染病醫(yī)院就診的年齡≤40歲青年肺結核患者耐多藥患者60例，同時篩選同期就診單純青年肺結核患者120例，收集兩組患者臨床資料，進行危險因素統(tǒng)計分析。 結果 單因素Logistic回歸分析結果顯示吸煙、空洞、病程、居住地、治療中斷、聯(lián)合用藥、高脂血癥、支氣管擴張、營養(yǎng)不良、藥物不良反應、HbA1c升高與青年肺結核患者耐多藥發(fā)生相關(P<0.05)。多因素分析結果顯示存在空洞(OR=2.539，P=0.003)、存在營養(yǎng)不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c值升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺結核患者耐多藥發(fā)生的危險因素，而居住地為城市(OR=0.299，P=0.022)是青年耐多藥發(fā)生的保護因素。 結論 青年肺結核患者發(fā)生耐多藥現(xiàn)象是由多種因素共同所致，根據(jù)不同的危險因素臨床上應當采取不同有效預防措施。

肺結核； 青年； 配對研究； 危險因素

我國作為全球27個耐多藥結核高負擔國家之一，耐多藥結核患者數(shù)量居全球第二位，全國第五次結核病流行病學抽樣調查結果顯示國內(nèi)結核病耐藥率約為46.5%，其中耐多藥發(fā)生率為17.1%[1,2]。耐多藥肺結核患者由于傳染期長、治療費用高昂以及治療過程中不良反應發(fā)生率高，是控制結核病疫情的主要威脅之一。目前針對肺結核耐多藥的危險因素研究主要集中于全人群，對青年肺結核患者耐多藥危險因素文獻較少[3,4]。近年來隨著肺結核發(fā)病率逐年上升，肺結核發(fā)展逐漸趨向年輕化、低齡化，為保證患者治療效果，促進患者健康痊愈，臨床上對青年肺結核患者耐多藥臨床危險因素的研究不容忽視。鑒于此，為了解徐州地區(qū)青年肺結核患者耐多藥現(xiàn)象發(fā)生的危險因素，本研究采用1∶2個體匹配病例對照研究，對年齡≤40歲的青年肺結核患者發(fā)生耐多藥的臨床危險因素因素進行探討，為今后臨床預防措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

隨機抽取2013-03～2016-03就診于徐州市傳染病醫(yī)院結核病青年肺結核耐多藥患者60例，平均年齡(32.52±2.23)歲，其中男性32例，女性28例。以性別、年齡(±5歲)作為匹配因素，篩選同期就診單純性青年肺結核患者120例，平均年齡(31.28±3.61)歲，其中男性64例，女性56例。

1.2 研究方法

1.2.2 診斷標準 病例組(耐多藥組)入選標準：①符合《肺結核診斷和治療指南(2001年修訂)》中關于肺結核的診斷標準[5]；②痰培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結果為結核分支桿菌復合群，同時藥敏試驗檢測結果提示異煙肼和利福平同時耐藥。排除標準：①既往史信息缺失或無法溯源獲??；②拒絕參加本研究以及心智不全患者；③年齡>40歲。

對照組(非耐藥組)入選標準：①符合《肺結核診斷和治療指南(2001年修訂)》中關于肺結核的診斷標準；②痰培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結果為結核分支桿菌復合群，同時藥敏試驗檢測結果提示對抗結核藥物敏感。排除標準：①既往史信息缺失或無法溯源獲??；②拒絕參加本研究以及心智不全患者；③年齡>40歲。1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。1∶2個體匹配病例對照研究采用條件Logistic回歸模型，借助SPSS軟件中的Cox比例風險模塊進行分析。分層Cox模型只估計協(xié)變量系數(shù)值，不估計基線風險函數(shù)hoi(t)，該方法思路與配對;Logistic模型不關心常數(shù)項αi的大小，只計算系數(shù)值的思路一致。因此可以采用分層Cox模型命令擬合條件Logistic模型，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 青年肺結核耐多藥危險因素單因素分析

青年肺結核耐多藥危險因素單因素分析結果顯示：吸煙、空洞、病程、居住地、治療中斷、聯(lián)合用藥、高脂血癥、支氣管擴張、營養(yǎng)不良、藥物不良反應、HbA1c升高與青年肺結核患者耐多藥發(fā)生存在統(tǒng)計學意義(見表1)。

表1 青年肺結核患者耐多藥危險因素單因素分析

Table 1 Univariate factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

變量 BSEWaldPOR95%CI吸煙1.1340.32012.514<0.0013.1071.658-5.822飲酒0.1790.2320.5900.4421.1960.758-1.885空洞1.0210.23518.930<0.0012.7771.753-4.399貧血-0.3940.2592.3050.1290.6740.406-1.121病程0.8880.3635.9810.0142.4301.193-4.950居住地-0.7580.3624.3830.0360.4680.230-0.953合并AS0.4660.3951.3860.2391.5930.734-3.458合并DM0.4010.7810.2640.6081.4930.323-6.906合并SLE0.7000.4422.5100.1132.0130.847-4.784合并HBV0.0780.2160.1290.7191.0810.707-1.651BMI值-0.3710.2871.6720.1960.6900.393-1.211治療時間0.3470.3840.8160.3661.4140.667-3.000治療中斷0.7300.2916.2970.0122.0741.173-3.668聯(lián)合用藥2.0810.45221.201<0.0018.0113.304-19.424依從性差0.6560.3962.7530.0971.9280.888-4.187高脂血癥0.4910.2344.3810.0361.6331.032-2.586治療分類0.6350.4971.6370.2011.8880.713-4.995支氣管擴張1.3400.30119.851<0.0013.8182.118-6.882營養(yǎng)不良1.0770.31411.7600.0012.9371.587-5.437藥物不良反應1.2690.29418.641<0.0013.5561.999-6.324HbA1c升高1.1440.31113.512<0.0013.1391.706-5.776

2.2 青年肺結核患者耐多藥危險因素多因素分析

條件Logistic回歸多因素分析結果顯示：空洞(OR=2.539，P=0.003)、營養(yǎng)不良(OR=2.751，P=0.013)、HbA1c升高(OR=3.254，P=0.003)是青年肺結核患者耐多藥發(fā)生的危險因素，而居住地為城市是青年耐多藥發(fā)生的保護因素(OR=0.299，P=0.022，見表2)。

表2 青年肺結核患者耐多藥危險因素多因素分析

Table 2 Multi factor analysis of risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

變量BSEWaldPOR95%CI空洞0.9320.3118.9550.0032.5391.379-4.674居住地-1.2070.5265.2630.0220.2990.107-0.839營養(yǎng)不良1.0120.4096.1350.0132.7511.235-6.127HbA1c升高1.1800.3958.9310.0033.2541.501-7.055

3 討論

2013年全球結核病報告顯示全球結核病耐多藥發(fā)生率連續(xù)3年沒有下降趨勢，2014年全球結核病報道指出全球約48萬人患耐多藥肺結核，我國作為耐多藥肺結核高負擔國家之一，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)我國列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一[6]。目前有關肺結核耐多藥危險因素研究的文章較多，但受到結核病流行情況以及社會、經(jīng)濟水平的差異，不同地區(qū)研究結果存在區(qū)別。以往研究大多采用回顧性資料收集，容易導致信息缺失。本研究擬采用1∶2個體匹配的病例對照研究，對年齡≤40歲青年肺結核患者發(fā)生耐多藥的臨床危險因素進行探討。條件Logistic回歸分析提示X線檢查有空洞、存在營養(yǎng)不良以及HbA1c值升高是青年肺結核患者耐多藥發(fā)生的危險因素，而居住地為城市是其保護因素。

劉榮梅等[7]研究發(fā)現(xiàn)肺結核患者空洞數(shù)每上升一個等級，患耐多藥風險增加7.686倍，本研究研究發(fā)現(xiàn)青年肺結核患者合并空洞發(fā)生耐藥風險是沒有合并空洞的3.501倍，支持上述結論?？斩丛斐煞谓Y核耐藥可能是由于空洞病灶機構特殊，抗癆藥物不易滲入空洞，結核分支桿菌難以被消除，容易導致菌群突變，對抗結核藥物耐藥。因此對胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)空洞的青年肺結核患者，應當及時行藥敏試驗，采用敏感藥物治療，預防耐多藥等現(xiàn)象發(fā)生。

汪學智等[8]研究結果表明營養(yǎng)不良肺結核患者外周血T淋巴細胞群CD3、CD4、CD8均明顯下降，肺結核患者細胞免疫受損程度與患者營養(yǎng)不良嚴重程度呈正相關趨勢。本次研究發(fā)現(xiàn)青年肺結核患者合并營養(yǎng)不良使得耐多藥發(fā)生風險增加2.751倍，推測其原因可能是由于一方面血清白蛋白作為評價肺結核患者營養(yǎng)狀況的可靠指標，患者營養(yǎng)不良等現(xiàn)象發(fā)生可能會導致血清白蛋白水平下降，導致抗原抗體結合反應和補體濃度下降，輔助性T淋巴細胞數(shù)量減少，吞噬細胞發(fā)生功能性障礙，對靶細胞的殺傷力下降，導致肺結核患者病灶范圍逐漸擴大以及痰菌轉陽率增高，影響抗結核藥物治療效果，使得機體對抗結核藥物不再敏感，加大耐多藥發(fā)生的風險。另一方面，患者營養(yǎng)不良容易造成抗結核藥物載體缺乏，從而不能保證抗結核藥物的有效濃度，影響痰菌轉陰和病灶吸收。以往大多數(shù)研究均集中于老年肺結核患者營養(yǎng)狀況研究，本次研究結果表明，較老年肺結核患者而言，青年肺結核患者受到經(jīng)濟壓力、工作壓力影響，經(jīng)常發(fā)生飲食安排不合理、作息不規(guī)律等現(xiàn)象，從而導致營養(yǎng)不良現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。因此，在抗結核治療過程中，臨床醫(yī)生應當同樣重視對青年肺結核患者抗結核治療過程中的營養(yǎng)支持，從而促進患者健康恢復。

本次研究發(fā)現(xiàn)青年肺結核患者HbA1c值升高是發(fā)生耐多藥的獨立危險因素，HbA1c值升高使得耐多藥發(fā)生風險增加3.254倍，與李劍鵬等[5]研究結果一致。推測其原因可能是由于HbA1c值升高容易造成機體出現(xiàn)低氧血癥，導致機體肺部缺氧，有利于結核分支桿菌生長。另外，HbA1c值升高提示機體血糖控制效果較差，而機體血糖過高時，機體組織容易產(chǎn)生胰島素抵抗等現(xiàn)象，進而促使機體葡萄糖無氧代謝增強，乳酸和酮體在機體體內(nèi)蓄積產(chǎn)生酸性環(huán)境，適宜結核分支桿菌生長。因此，對于青年肺結核患者，同樣需要定期檢測HbA1c值，有利于及時采取相關措施預防耐多藥現(xiàn)象的發(fā)生。

此外，研究結果還發(fā)現(xiàn)居住地為城市是青年肺結核患者耐多藥發(fā)生的保護因素，其原因可能包括：①較城市人群而言，農(nóng)村青年肺結核患者受到家庭經(jīng)濟水平的制約，在結核病治療期間，可能會避免做例行常規(guī)的檢查，如X線以及肝功能檢查；②相較城市比較先進的醫(yī)療水平，農(nóng)村醫(yī)療環(huán)境較差，醫(yī)療保健知識比較單薄，患者在治療期間可能存在服藥不規(guī)律、飲食安排不合理以及生活作息不規(guī)律等問題。因此，在后期的結核病治療過程中，有必要對于農(nóng)村結核病患者進行結核病治療相關保健知識宣教工作，保證患者治療質量。

綜上所述，影像學檢查結果提示存在空洞、發(fā)生營養(yǎng)不良以及HbA1c值升高是青年肺結核患者耐多藥發(fā)生的危險因素，而居住地為城市是青年耐多藥發(fā)生的保護因素。在今后的臨床工作中，有必要根據(jù)不同危險因素的暴露情況，采用有針對性的治療措施預防耐多藥現(xiàn)象發(fā)生，促進患者康復。

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A 1∶2 pair-matched study on risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients

LIU Huimei*, ZHANG Ruimei, LIU Jiabin, WANG Chunying, XI Xiangyu, ZHANG Liying

(DepartmentofTuberculosisXuzhouInfectiousHospital,Xuzhou221000,China;*Correspondingauthor,E-mail:doctorliu1979@163.com)

ObjectiveTo explore the risk factors of multi-drug resistance in young tuberculosis patients, and provide clinical evidence for early prevention.MethodsA 1∶2 pair-matched case control study was conducted in Xuzhou Infectious Hospital from March 2014 to March 2016. A total of 60 young tuberculosis patients with multi-drug resistance, aged≤40 years, were collected, and 120 young patients with only tuberculosis were selected at the same period. The clinical data of all patients were collected and the risk factors were analyzed.ResultsUnivariate Logistic regression analysis showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including smoking, empty,duration, residence, treatment interruption, combination therapy, hyperlipidemia, bronchiectasis, malnutrition, adverse drug reactions and high HbA1c(P<0.05). Multivariate analysis results showed that several factors increased the risk of multi-drug resistance in young patients with tuberculosis, including hole(OR=2.539,P=0.003), malnutrition(OR=2.751,P=0.013), high HbA1c value(OR=3.254,P=0.003). In addition, living in city(OR=0.299,P=0.022) was the protective factors for drug resistance.ConclusionYoung tuberculosis patients combined with multi-drug resistance is caused by several risk factors, and the effective preventive measures should be taken according to different clinical risk factors.

tuberculosis; young; matched study; risk factors

徐州市科技計劃資助項目(KCI4SH056)

劉慧梅，女, 1979-07生，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:doctorliu1979@163.com

2016-06-16

R521

A

1007-6611(2016)09-0834-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.012