王小莜

35年前（1981年），美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）發(fā)布了一份醫(yī)學(xué)報告，記錄了5名神秘的肺部感染同性戀患者。后來，這幾人被診斷為艾滋病患者，也即全球最早被確診的5名艾滋病患者。

藥物治療如同預(yù)防

今天，全球感染人免疫缺陷病毒（艾滋病病毒，HIV）的人數(shù)超7100萬，其中死亡人數(shù)達到3400萬。盡管如此，人類征服艾滋病的戰(zhàn)役已經(jīng)獲得巨大成果，一個最值得自豪的成就是，艾滋病不再意味著死亡或絕癥。在艾滋病不再是絕癥的因素中，藥物無疑是最為關(guān)鍵的。而且，抗艾滋病藥物的使用在今天發(fā)生很多新的變化。藥物抗御艾滋病的一個最大和最新的變化是，藥物可以讓“治療如同預(yù)防”的目標得以實現(xiàn)。

治療如同預(yù)防是世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國艾滋病項目為實現(xiàn)“2030年終結(jié)艾滋病”目標提出的一種控制艾滋病流行的策略，預(yù)計這種方法能夠?qū)IV感染率控制在0.1%?，F(xiàn)在，這個目標已經(jīng)初步實現(xiàn)。近日，英國《柳葉刀》子刊《柳葉刀傳染病》發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示，通過20年調(diào)研證實，丹麥僅僅通過提供治療、提高治療覆蓋率，已經(jīng)基本實現(xiàn)了消除HIV流行的目標。這一目標提前實現(xiàn)的重要原因在于，丹麥的HIV感染者和艾滋病患者能夠普遍獲得抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物。

防治艾滋病的另一個依賴藥物的重大進展是，使用口服藥物進行暴露前預(yù)防（PrEP）是防止未感染HIV人群感染HIV的重要因素。世界衛(wèi)生組織于2013年正式建議，與男性發(fā)生性行為的男同性戀HIV感染者可以考慮將每天口服藥物，特別是替諾福韋（TDF）+恩曲他濱（FTC）作為暴露前預(yù)防的一項有效干預(yù)措施。

藥物預(yù)防的策略與此前早已實施的另一個艾滋病防治的戰(zhàn)略相得益彰，即控制高危人群是防止艾滋病傳播的有效手段之一，同性戀，尤其是男同性戀人群是艾滋病傳播和高發(fā)的高危人群之一。

英國倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院的研究人員通過構(gòu)建模型計算發(fā)現(xiàn)，如果不采取藥物預(yù)防，截至2020年英國男性同性戀群體將會新增16955例新病患。但如果每年每13名男同性戀者采取抗病毒藥物提前預(yù)防，就能夠減少1例感染者。而且，男同性戀者中25%性行為最頻繁人群接受暴露前預(yù)防措施，將有望減少7399例新感染者，也就是說，能減少男同性戀者人群中44%的HIV感染。

藥物治療也能阻止異性傳播

過去的研究認為，同性戀是HIV的高危人群，因此需要服用藥物，也可以用安全套來阻斷HIV的傳播，這個方法也適用于預(yù)防異性戀群體的HIV傳播。但是，新的研究表明，即便不使用安全套，只要長期和足量服藥，就不僅能阻止同性通過性行為的HIV傳播，也能預(yù)防異性通過性行為的HIV傳播。

英國利物浦大學(xué)和倫敦大學(xué)的研究人員近日在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》發(fā)表的一項名為“伴侶”項目的研究表明，正在服用藥物進行抑制性抗HIV療法，無論是攜帶HIV的同性戀男性還是攜帶HIV的異性戀個體都不會將病毒傳染給其伴侶。這項研究的參與人員是目前世界上最多的，而且是對那些攜帶HIV并且與未感染HIV的伴侶不用安全套發(fā)生性行為的人進行的研究。

有888對伴侶參與研究，伴侶中有一人正在接受有效的藥物療法以抑制HIV的復(fù)制。在888對伴侶中，有548對異性戀伴侶和340對男性同性戀伴侶。所有的伴侶都不使用安全套進行有規(guī)律的性愛。研究人員對他們監(jiān)測多年，發(fā)現(xiàn)這些人中并沒有出現(xiàn)從HIV陽性者傳播到陰性者的病例，這說明服藥不僅有效抑制了HIV陽性者體內(nèi)的HIV復(fù)制，也阻止了HIV傳播給HIV陰性的伴侶。

研究人員進一步對11名原本陰性但最后感染了HIV的伴侶進行研究，并分析了這11名新發(fā)HIV感染者及其伴侶機體的病毒情況。一個最重要的發(fā)現(xiàn)是，所有新感染HIV的伴侶體內(nèi)的HIV并不是來自其正在接受治療的伴侶身上。HIV可以分為多個亞群，每一種亞群都有著自身獨特的遺傳特性，對新舊感染者體內(nèi)的HIV的遺傳特性比較表明，兩者的HIV并非同一來源。因此，即便伴侶有新發(fā)感染，也并非來自已經(jīng)感染的伴侶身上的HIV。

這個研究結(jié)果提示，即便人們感染HIV，但如果進行抑制病毒的藥物治療，并且不要間斷，他們把HIV傳播給他人的概率就會很小。此外，研究人員還將深入進行“伴侶”項目的研究，對同性戀男性繼續(xù)進行3年多的研究以獲取更多的研究數(shù)據(jù)，從而弄清藥物治療以預(yù)防艾滋病傳播的機理和有效性。

聯(lián)合用藥防止耐藥性

艾滋病的聯(lián)合用藥俗稱雞尾酒療法，例如，采用拉米夫定、替諾福韋和恩曲他濱三種藥進行治療。

但是，僅僅是替諾福韋+恩曲他濱聯(lián)合用藥就顯然不止是防治艾滋病的藥物和聯(lián)合用藥方式，而是一種可能具有普適性的防治病毒性傳染病的聯(lián)合用藥治療方式，并且艾滋病的藥物治療也受到乙肝藥物聯(lián)合治療的啟示。

一些乙肝患者會對阿德福偉（ADV）產(chǎn)生耐藥，研究人員對這些患者采用了替諾福韋或恩曲他濱+替諾福韋的聯(lián)合用藥治療，結(jié)果證實，替諾福韋或恩曲他濱+替諾福韋治療對阿德福偉耐藥的乙肝患者具有強效的病毒抑制作用，這說明交替用藥和聯(lián)合用藥是一種抑制病毒耐藥的有效手段。同樣，這種手段也可以對艾滋病患者和HIV感染者采用。

世界衛(wèi)生組織推薦的防治艾滋病的一線藥物主要有替諾福韋，同時由于替諾福韋藥性良好、副作用低，也是暴露前的主要預(yù)防藥物，針對的對象是男男性行為人群、注射毒品人群等。但是，由于使用廣泛，在世界不同地方的HIV感染者和艾滋病患者都對替諾福韋產(chǎn)生了耐藥性，尤其在非洲比較嚴重。

英國倫敦大學(xué)學(xué)院教授古普塔研究團隊對全球1900名艾滋病患者調(diào)查的結(jié)果顯示，非洲撒哈拉地區(qū)約60%艾滋病患者對替諾福韋產(chǎn)生耐藥性。但在歐洲，只有20%的患者出現(xiàn)了對替諾福韋的耐藥性。更嚴重的是，對替諾福韋藥物表現(xiàn)耐藥性的患者對其他藥物也表現(xiàn)過耐藥性。這意味著，這些患者體內(nèi)的藥物防線已經(jīng)被瓦解。

研究人員預(yù)測，在撒哈拉地區(qū)，以替諾福韋為主要治療藥物的患者中，約15%的患者會在治療的第一年內(nèi)就表現(xiàn)出耐藥性，隨著時間推移，HIV的耐藥性問題還會逐漸加重。而且，令人擔心的是，對替諾福韋耐藥的HIV能夠把耐藥性傳染給其他亞型的HIV，其中的機理還不太清楚。

面對這些問題，艾滋病的藥物治療有兩種出路，一是研發(fā)和采用新藥，二是采用不同的聯(lián)合用藥方式。現(xiàn)在，一種新藥的面世可能有望在上述兩個方面減輕HIV的耐藥性，為患者帶來福音。葛蘭素史克（中國）近期宣布，其艾滋病治療創(chuàng)新藥物特威凱（化學(xué)名多替拉韋鈉）正式在中國上市。該公司也表示，將通過以價準入的策略把這一抗艾滋病新藥納入中國的國家免費抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）治療目錄，讓所有HIV感染者和艾滋病患者獲益。

特威凱的藥理作用也是抑制艾滋病病毒復(fù)制所需的酶（整合酶），通過綁定整合酶作用位點以阻止病毒的進一步復(fù)制。該藥適用于艾滋病初治病人、已經(jīng)接受過其他治療方案的經(jīng)治病人，以及對此前的整合酶抑制劑已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者。

基因療法根治艾滋病

當然，艾滋病的藥物治療面臨的更大挑戰(zhàn)，或者說藥物治療的最大短板是，迄今為止，所有藥物都不能根治艾滋病，只能抑制HIV的復(fù)制。所以，人們也把根治艾滋病的希望寄托于基因療法，如采用基因剪刀剪掉HIV，但是，現(xiàn)階段這樣的方法還只是在試驗階段，要走向臨床，還有很長的路要走，不過已經(jīng)大有希望。

艾滋病的基因療法比較復(fù)雜，其中一種療法是要從被感染的人體T細胞中用基因剪刀剪除HIV的基因片段或整個基因組，因為HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，在感染人的細胞（主要是CD4+T細胞）時，會將自身的RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA后插入到宿主基因組中以便進行復(fù)制和合成新的病毒顆粒。為此，必須找到人體T細胞中隱藏的HIV，并且要用基因剪刀精確地剪掉HIV。

現(xiàn)在，美國天普大學(xué)劉易斯-卡茨醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病毒學(xué)中心主任卡尼尼研究團隊利用CRISPR/Cas9基因剪刀（編輯技術(shù)）對大鼠和小鼠進行試驗，首次成功地從存活的大鼠和小鼠的基因組中切除了HIV基因的一大段序列，使得HIV不能再復(fù)制。這證明能從感染了HIV的活細胞中切除HIV的基因和基因組。

在此前的研究中，卡尼尼等人已經(jīng)證明，CRISPR/Cas9基因剪刀能剪除來自人和動物的感染了HIV的細胞中的HIV基因，甚至是清除感染細胞中的HIV，而且對宿主細胞沒有任何副作用。首先，卡尼尼等人證實采用CRISPR/Cas9基因剪刀能夠從人體T細胞中切除HIV的基因組。

此后，卡尼尼研究團隊又著重研究是否能清除潛伏在人體CD4+T細胞中的HIV，結(jié)果證明基因剪刀不僅能將HIV從T細胞中清除，而且在HIV已被根除的T細胞中，CRISPR/Cas9基因剪刀的持續(xù)存在能阻止T細胞被HIV再次感染。他們在體外開展試驗，先將來自HIV感染者的T細胞在體外進行培養(yǎng)，隨后證實利用CRISPR/Cas9基因剪刀處理這些T細胞能夠抑制HIV復(fù)制并顯著地降低病人T細胞中的HIV數(shù)量。

但是，上述試驗只是在體外細胞中進行的，還沒有在活體動物身上，更不用說在人身上進行試驗了。為此，卡尼尼研究團隊設(shè)計在活的大鼠和小鼠身上進行試驗。他們用HIV感染轉(zhuǎn)基因大鼠和小鼠，使HIV整合進大鼠和小鼠的細胞中。然后，研究人員使用重組腺相關(guān)病毒（rAAV）載體運送系統(tǒng)把CRISPR/Cas9基因剪刀運送到這兩種轉(zhuǎn)基因動物的血液中，兩周后再提取這兩種動物的大腦、心臟、腎臟、肝臟、肺部和脾臟在內(nèi)的每種組織的細胞和血細胞進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然這些器官的細胞中還含有HIV的基因，但HIV的特定DNA（基因）片段都被切除。在分析大鼠和小鼠體內(nèi)的HIV的RNA時，發(fā)現(xiàn)經(jīng)基因剪刀切除部分HIV的基因片段后，能顯著地降低循環(huán)淋巴細胞和淋巴結(jié)中的HIV的RNA水平，這表明HIV基因組片段被切除后，能顯著抑制大鼠和小鼠細胞中的HIV的基因表達和復(fù)制。

當然，這只是在活體動物身上取得艾滋病基因療法的初步進展，在應(yīng)用于臨床之前，還需要進行人體試驗。另一個可以考慮的方法是，如果這種基因療法有效并可以應(yīng)用于人時，還可以與現(xiàn)在的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合使用，從而進一步抑制HIV的基因復(fù)制。

利用抗體抗御艾滋病

抗體是一種由人體內(nèi)漿細胞（效應(yīng)B細胞）分泌，用以鑒別并中和外來物質(zhì)如細菌、病毒等的大型Y形蛋白質(zhì)。由于抗體分子有特異識別作用，它可與侵入機體的病毒或外毒素分子結(jié)合，從而阻斷病毒進入細胞或中和外毒素分子的毒性。因此，抗體的中和作用就是攻擊外來入侵物，包括滅活感染病毒、阻止病毒對其易感靶細胞的吸附和入侵等。

人體免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生中和HIV的特殊抗體，從而阻斷HIV入侵人體T細胞。研究發(fā)現(xiàn)，大約10%～30%的HIV感染者在被感染幾年后能產(chǎn)生一種廣泛性中和抗體，稱為3BNC117。但是，HIV有靈活多變的躲避抗體進攻的手段，在感染人的幾年后，HIV就會進化成抗體對其刀槍不入的境界。

但是，如果在HIV進化之前就將3BNC117注射到感染者體內(nèi)，會使感染者獲得抗體的優(yōu)勢，從而最大限度地抑制HIV。美國洛克菲勒大學(xué)的盧森茲韋等人將3BNC117抗體以不同濃度注射進12名未感染HIV和17名感染HIV的受試者體內(nèi)，受試者隨后被觀察56天。

3BNC117抗體可中和HIV的原理在于，它專門以HIV包膜（或外護層）作為靶點進行攻擊，HIV包膜是HIV與T細胞結(jié)合的位點，也叫CD4結(jié)合位點。對這一位點進行攻擊，意味著可以阻止HIV與T細胞結(jié)合，從而避免HIV在T細胞內(nèi)進行復(fù)制。

在接受最高劑量（每千克體重用藥劑量30mg）注射的8名患者中，HIV載量降低到1/300。這一結(jié)果令人鼓舞，因為此前只是對感染了HIV的基因工程小鼠和非人靈長類動物身上進行的研究是成功的，而此次是首次在人身上試驗抗體抑制HIV獲得成功。而且，3BNC117抗體能夠?qū)IV的237種亞型病毒株中的195種病毒株產(chǎn)生中和作用，所以稱為廣泛性中和抗體。

但是，即便是廣泛性中和抗體也不能單獨治愈艾滋病，因為一種單一的中和抗體不可能長時間有效地抑制HIV復(fù)制，同樣，廣泛性中和抗體也不能長期抑制HIV復(fù)制，只能是多種抗體綜合使用，并且與藥物聯(lián)合使用才有可能治愈艾滋病。不過，3BNC117抗體可以從多方面發(fā)揮作用。

一是3BNC117與其他抗體或其他抗HIV藥物合用，治療確診的艾滋病病人;二是用3BNC117預(yù)防HIV感染母親所生嬰兒的感染;三是以3BNC117治療已對目前HIV藥物耐藥的患者;四是用3BNC117對有高危風險的人，如同性戀者，以及廣泛接觸艾滋病患者的醫(yī)護人員提供保護。

當然，能中和HIV的并非只有3BNC117抗體。美國范德堡大學(xué)的米勒等研究人員最近在HIV感染者體內(nèi)分離出了一種攜帶環(huán)狀結(jié)構(gòu)的特殊抗體，這種抗體可以同HIV緊密結(jié)合并且使得HIV失活，甚至在那些從未感染過HIV的個體中也能夠發(fā)揮保護效應(yīng)。

這種環(huán)狀抗體由28個氨基酸組成，能以不同的組合方式串聯(lián)在一起。最重要的是，利用計算機模擬技術(shù)，研究者可以對這些抗體進行重新設(shè)計并且優(yōu)化其中和效應(yīng)，從而找到最有效阻斷HIV攻擊人體T細胞的位點或路徑。

從上述方方面面的情況來看，目前基因療法正處于試驗階段，抗體療法也處于試驗階段，而且不能單獨勝任治愈艾滋病的重任，因此，最重要和常見的治療艾滋病的手段還是藥物。不過，未來當基因療法和抗體療法發(fā)展得更為成熟之時，就可以單獨使用它們，或者與藥物療法聯(lián)合使用，征服艾滋病也就可能成為現(xiàn)實。

【責任編輯】張?zhí)锟?