秋水

2016年7月18日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)了英國(guó)制藥公司葛蘭素史克的預(yù)防宮頸癌的疫苗希瑞適（Cervarix，人乳頭瘤病毒疫苗16型和18型，此前譯為卉妍康）進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，希瑞適成為中國(guó)國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于預(yù)防宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。但是，該疫苗要在2017年年初才能投入使用。

姍姍來(lái)遲的疫苗

希瑞適在中國(guó)適用于9～25歲女性接種，采用3劑免疫接種程序。宮頸癌是中國(guó)15～44歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，每年約有新發(fā)病例13萬(wàn)，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%。希瑞適如果能為中國(guó)女性使用，則不僅可以造福于女性，而且對(duì)于男性也非常有益。

在人們的記憶中，多年前中國(guó)內(nèi)地女性需要到香港地區(qū)或其他國(guó)家才能接種宮頸癌疫苗，HPV疫苗遲至今日獲批對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)也是姍姍來(lái)遲，為什么？最大的原因是，由于安全性，宮頸癌疫苗并未被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，因此才會(huì)有10多年的遲滯時(shí)間，即2006年全球首支HPV疫苗上市后，到2017年中國(guó)內(nèi)地女性才有機(jī)會(huì)在本土使用這個(gè)疫苗。

生活中人們會(huì)面臨各種癌癥的侵襲，每年癌癥導(dǎo)致全球800多萬(wàn)人死亡，中國(guó)占四分之一，戰(zhàn)勝癌癥成為人類(lèi)的宏偉理想之一。迄今，人們對(duì)于癌癥的原因了解得并不透徹，但對(duì)宮頸癌的了解比較深入一些。早在1999年《病理學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在99.7%的宮頸癌患者體內(nèi)都能發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒感染。

此后，世界衛(wèi)生組織（WHO）及國(guó)際癌癥研究中心確認(rèn)，高危型HPV病毒持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要病因，于是針對(duì)人乳頭瘤病毒的HPV疫苗應(yīng)運(yùn)而生。HPV疫苗于2006年6月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，成為世界上第一個(gè)癌癥疫苗，HPV疫苗的問(wèn)世也被評(píng)為該年度10大醫(yī)學(xué)新聞之一。

盡管目前HPV疫苗已在全球160多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用，但是，也屢遭種種非議并面臨各種問(wèn)題，其中一個(gè)問(wèn)題便是安全性，由此阻止了該疫苗在世界各國(guó)的廣泛使用。一個(gè)標(biāo)志性事件是，在2013年上半年有30多名日本女性接種HPV疫苗后出現(xiàn)渾身疼痛，而且經(jīng)過(guò)治療后病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)。

日本女性接種的HPV疫苗也是葛蘭素史克公司生產(chǎn)的2價(jià)疫苗希瑞適。對(duì)于這一藥物不良事件，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）采取了緊急應(yīng)對(duì)措施，會(huì)同葛蘭素史克公司進(jìn)行安全評(píng)估。在2013年5月的第一次會(huì)議上，厚生勞動(dòng)省認(rèn)為沒(méi)有理由擔(dān)心HPV疫苗的整體安全性，但是6月14日厚生勞動(dòng)省的第二次會(huì)議決定，暫時(shí)中止“主動(dòng)推薦”現(xiàn)有的兩種HPV疫苗（希瑞適和加德西，Gardasil），并要求葛蘭素史克公司提供增補(bǔ)數(shù)據(jù)。不過(guò)，HPV疫苗的接種仍然包含在日本政府提供的女性免疫接種項(xiàng)目中，女性可在被告知詳細(xì)的疫苗接種的獲益與風(fēng)險(xiǎn)后，自由選擇接種。

基于調(diào)查后的評(píng)估，日本厚生勞動(dòng)省把接種疫苗的決定權(quán)下放給了公眾，但是，衛(wèi)生部門(mén)應(yīng)當(dāng)向女性詳細(xì)說(shuō)明獲益與風(fēng)險(xiǎn)。隨后，世界衛(wèi)生組織的調(diào)查也支持HPV疫苗。2013年6月13日，世界衛(wèi)生組織的疫苗安全性全球顧問(wèn)委員會(huì)（GACVS）針對(duì)HPV疫苗做了常規(guī)的安全性評(píng)估，認(rèn)為HPV疫苗有可靠的安全性，也肯定了制造商迄今為止針對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的檢查工作。

雖然葛蘭素史克公司生產(chǎn)的希瑞適和另一種4價(jià)疫苗加德西仍然在世界許多國(guó)家正常使用，但是，也被各國(guó)疾控中心進(jìn)行了更為嚴(yán)格的監(jiān)控，并要求及時(shí)報(bào)告這兩種疫苗的各種不良反應(yīng)，哪怕是最細(xì)微的不良反應(yīng)。

鑒于中國(guó)與日本在人種、生活習(xí)慣、氣候和地理等方面有比較大的相似性，HPV疫苗引發(fā)了中國(guó)的格外關(guān)注，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局希望葛蘭素史克公司能夠針對(duì)中國(guó)公眾提供更多的安全性證據(jù)。葛蘭素史克公司也接受了這一要求，再次對(duì)疫苗的安全性展開(kāi)了專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)女性的研究。

該公司在中國(guó)展開(kāi)了一個(gè)長(zhǎng)達(dá)6年的大型研究，參與者有6000多人，分成接種組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，希瑞適預(yù)防宮頸癌和與HPV相關(guān)的宮頸疾病方面具有較高的保護(hù)效力，與全球臨床研究的數(shù)據(jù)是一致的，即對(duì)70%的宮頸癌有預(yù)防效果。

此外，此次希瑞適的獲批也在于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局接受了世界衛(wèi)生組織和專(zhuān)家的意見(jiàn)，改變了評(píng)判宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)。2014年4月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《預(yù)防HPV疫苗試驗(yàn)的主要終點(diǎn)專(zhuān)家小組報(bào)告》，“建議將宮頸或肛門(mén)內(nèi)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)評(píng)估疫苗有效性”。

如果采納這一意見(jiàn)，則可使臨床試驗(yàn)的觀察周期縮短2～3年。中國(guó)、印度和日本都堅(jiān)持本土臨床試驗(yàn)。但在HPV疫苗臨床試驗(yàn)上，印度和日本均采用了世界衛(wèi)生組織推薦的“持續(xù)感染”作為終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，縮短了臨床試驗(yàn)時(shí)間，所以疫苗很快上市。

疫苗是否管用？

現(xiàn)在上市的預(yù)防宮頸癌的疫苗有3種，一是2價(jià)疫苗希瑞適（能預(yù)防16、18型HPV誘發(fā)的宮頸癌），二是加德西4（能預(yù)防6、11、16、18型HPV誘發(fā)的宮頸癌），三是加德西9（可預(yù)防6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV誘發(fā)的宮頸癌）。

對(duì)于希瑞適進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，也有人認(rèn)為，這是一個(gè)過(guò)時(shí)的、將被淘汰的疫苗，并不能有效保護(hù)中國(guó)女性。

那么，希瑞適是否能像保護(hù)70%的歐美和韓日女性一樣也讓70%的中國(guó)女性不患宮頸癌呢？這需要知道中國(guó)女性的宮頸癌主要是由哪些人乳頭瘤病毒引起的。根據(jù)HPV與癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)性高低，HPV被劃分為高危型和低危型兩類(lèi)。一般情況下，只有持續(xù)性高危型HPV感染才會(huì)導(dǎo)致宮頸癌，而且分不同的宮頸癌。

高危型HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型等。對(duì)歐美國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，70%的宮頸癌與HPV16和HPV18相關(guān)，所以希瑞適可以保護(hù)70%的女性免受宮頸癌的侵襲。

但是，由于環(huán)境和人種的不同，能導(dǎo)致大部分歐美女性患宮頸癌的HPV未必就能讓中國(guó)女性患宮頸癌，因而需要用中國(guó)人的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話。這也正是中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局堅(jiān)持要求宮頸癌疫苗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)必須要有中國(guó)人的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正當(dāng)和強(qiáng)有力的理由。這個(gè)管理?xiàng)l款早就寫(xiě)進(jìn)了《藥品注冊(cè)管理辦法》，進(jìn)口疫苗必須在國(guó)內(nèi)用中國(guó)人進(jìn)行臨床試驗(yàn)才可以上市。

希瑞適獲得批準(zhǔn)，當(dāng)然是通過(guò)了中國(guó)人的試驗(yàn)，但是，也有消息稱(chēng)，希瑞適預(yù)防HPV16和HPV18引起的宮頸癌與中國(guó)女性相關(guān)性不大。因?yàn)?，?010到2013年，有研究調(diào)查了從哈爾濱到廣州的10個(gè)城市55000多人的HPV感染現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中，感染率最高的HPV是16、52和58型。所以，即便接種希瑞適，也不能預(yù)防大部分中國(guó)女性患宮頸癌。

但是，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)全國(guó)多中心研究（在全國(guó)7個(gè)大區(qū)19家醫(yī)院進(jìn)行），調(diào)查了1200多例宮頸癌與癌前病變患者中不同基因型引起宮頸癌的關(guān)系，定量估計(jì)引起中國(guó)女性宮頸癌的主要HPV基因型，發(fā)現(xiàn)HPV16、18型占中國(guó)女性宮頸鱗癌的85%左右。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤流行病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局子宮頸癌專(zhuān)家組組長(zhǎng)喬友林等人發(fā)表于2007《中華流行病學(xué)雜志》的題為“中國(guó)婦女子宮頸人乳頭瘤病毒型別分布的Meta分析”指出，對(duì)1335例浸潤(rùn)性子宮頸癌（ICC）、394例子宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HSIL）、381例子宮頸鱗狀上皮內(nèi)低度病變（LSIL）和2584名正常女性對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HPV16、18型在浸潤(rùn)性子宮頸癌、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)低度病變和正常子宮頸中的感染率依次為69.6%、59.1%、32.3%和4.4%。

由此得出的結(jié)論是，HPV16、18型疫苗對(duì)中國(guó)女性的子宮頸癌有高達(dá)69.6%的預(yù)防作用，除HPV16/18型外，HPV58型是中國(guó)女性中的優(yōu)勢(shì)HPV型別，在新一代HPV疫苗開(kāi)發(fā)中應(yīng)該予以足夠重視。另外一項(xiàng)對(duì)中國(guó)和亞洲女性HPV導(dǎo)致宮頸癌的研究共分析了10427個(gè)患癌樣本和18008個(gè)正常樣本，認(rèn)為HPV16、18疫苗對(duì)中國(guó)和亞洲女性分別有高達(dá)69.7%和67%的預(yù)防作用。

按照這些研究，希瑞適預(yù)防中國(guó)女性的宮頸癌是與歐美女性相似的，因此，希瑞適獲批進(jìn)入中國(guó)對(duì)于中國(guó)女性無(wú)疑是雪中送炭，而非可有可無(wú)或者是將被淘汰的產(chǎn)品。盡管如此，既然有媒體稱(chēng)對(duì)55000多人的HPV感染現(xiàn)狀進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中感染率最高的HPV是16、52和58型，就需要中國(guó)衛(wèi)生計(jì)生委和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提供權(quán)威的解讀和說(shuō)法，目前在中國(guó)到底是HPV16、18型為女性宮頸癌的主要感染源，還是16、52和58型是女性宮頸癌的主要感染源，以讓國(guó)人放心和安心使用希瑞適。

即便在權(quán)威聲音還未出現(xiàn)時(shí)，從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索和媒體報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，HPV16型是共同認(rèn)可的導(dǎo)致中國(guó)女性宮頸癌的頭號(hào)元兇，因此希瑞適進(jìn)入中國(guó)當(dāng)然是利大于弊。當(dāng)然，2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的默沙東制造的加德西9價(jià)宮頸癌疫苗對(duì)中國(guó)的適用性更強(qiáng)，但是，除了需要有中國(guó)人的試驗(yàn)樣本外，中國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口藥物的速度也需要加快。

目前中國(guó)平均審批一個(gè)新藥的時(shí)間為42個(gè)月，同樣類(lèi)型的新藥，美國(guó)的平均審批時(shí)間是10個(gè)月，日本是15個(gè)月，歐盟是16個(gè)月。造成這種差異的重要原因之一是，中國(guó)的人手不足。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的“藥品審評(píng)中心”編制人數(shù)是120人，真正能審批藥品的只有70人。這70人面對(duì)的是每年9000多份的注冊(cè)申請(qǐng)，至今還積壓著21000件待審藥品申請(qǐng)。

既要有效還要讓人用得起

宮頸癌疫苗的費(fèi)用過(guò)高也是人們難以廣泛使用的一個(gè)重要原因。最近，發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一則研究結(jié)果提供了改進(jìn)HPV疫苗并讓人們易于接受的思路。研究人員發(fā)現(xiàn)，那些接種二次HPV疫苗的女孩對(duì)HPV16和HPV18的免疫反應(yīng)并不差于那些接種三次疫苗的年輕女性的免疫反應(yīng)。

因此，文章的作者多布森等人指出，可以把目前接種三次HPV疫苗的做法減少為二次，因?yàn)镠PV疫苗的接種次數(shù)較多和成本較高使其在全球范圍內(nèi)接種遇到了障礙。不過(guò)，在建議減少接種次數(shù)的做法之前，還需要有更多的有關(guān)免疫期長(zhǎng)短的數(shù)據(jù)。

多布森等人的研究主要是針對(duì)4價(jià)和2價(jià)HPV疫苗，共有830名加拿大女性參與，但只有81%的人提供了用于跟蹤研究的血液樣本。參與4價(jià)疫苗試驗(yàn)的是9～13歲女孩，參與2價(jià)疫苗試驗(yàn)的是16～26歲女性，她們都分別分組進(jìn)行了二次接種和三次接種的試驗(yàn)，并對(duì)她們血液中的抗體進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比。結(jié)果顯示，對(duì)于所有4種HPV基因型（6、11、16、18），接受二次疫苗接種的女孩體內(nèi)的抗體水平的幾何平均滴度（GMT）不低于接受三次疫苗接種女性的相對(duì)應(yīng)的幾何平均滴度。

不過(guò)，HPV疫苗的接種能否廣為人們接受并非只是次數(shù)多和費(fèi)用高的問(wèn)題，實(shí)際上，無(wú)論什么疫苗和藥物，都有幾個(gè)決定它們是否贏得市場(chǎng)和發(fā)揮作用的因素。一是疫苗的效果有多大，二是疫苗的價(jià)格是否合理，三是疫苗的使用是否方便，四是疫苗的安全性。所以，研發(fā)藥物和疫苗的研究人員和生產(chǎn)廠家除了需要考慮利潤(rùn)和自身利益外，還需要考慮社會(huì)責(zé)任。

現(xiàn)在，人們對(duì)于HPV疫苗的評(píng)估還有一種總體上的性?xún)r(jià)比考慮。盡管在女性一生中，感染HPV的概率高達(dá)40%～85%，但大部分人在9～15個(gè)月里，病毒就會(huì)消失，只有不到1%的人會(huì)發(fā)展為宮頸癌。所以，是否只用HPV疫苗來(lái)預(yù)防宮頸癌值得考慮，否則，就有可能成為過(guò)度醫(yī)療，反而達(dá)不到應(yīng)有的效果。因此，也有不少專(zhuān)業(yè)人員認(rèn)為，使用安全套的性?xún)r(jià)比要比注射HPV疫苗高得多。

同時(shí)，預(yù)防宮頸癌的疫苗針對(duì)性并非很強(qiáng)，因?yàn)檠屎戆?，直腸癌、肛門(mén)癌的發(fā)生也可能與HPV有關(guān)。正因?yàn)檫@些原因，盡管歐洲疾病預(yù)防控制中心（ECDC）稱(chēng)，所有女性都應(yīng)該接種HPV疫苗，但在歐盟29個(gè)成員國(guó)中，只有19個(gè)國(guó)家進(jìn)行了HPV疫苗接種，而且實(shí)際接種率只有17%。但英國(guó)和葡萄牙10～14歲女孩的疫苗接種覆蓋率達(dá)到了80%。

因此，宮頸癌疫苗在未來(lái)需要改進(jìn)的不僅是價(jià)格、安全性和效果，還應(yīng)當(dāng)充分研究HPV與宮頸癌之間的關(guān)聯(lián)性。這也對(duì)其他疫苗的研發(fā)提供了經(jīng)驗(yàn)和參考。希瑞適獲批進(jìn)入中國(guó)也只是第一步，未來(lái)還要通過(guò)實(shí)踐檢驗(yàn)宮頸癌疫苗是否既有效又安全。

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