林巖松，王　宸，李　慧，梁　軍

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102206

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甲磺酸阿帕替尼治療進展性碘難治性甲狀腺癌的短期療效及安全性初步報告

林巖松1，王宸1，李慧1，梁軍2

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 102206

背景與目的：碘難治性甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory diferentiated thyroid cancer，RAIRDTC）是目前臨床診療的難點與熱點，目前國際指南中推薦的靶向治療藥物僅有索拉非尼及樂伐替尼。該研究報告具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向藥物甲磺酸阿帕替尼治療進展性碘RAIR-DTC 8周后的短期療效及安全性。方法：納入10例進展性RAIR-DTC患者予阿帕替尼治療（750 mg，每天1次，口服）。每2周復(fù)查甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg），每4周CT監(jiān)測靶病灶（target lesions，TL）。觀察甲狀腺癌血清標志物Tg水平變化，采用實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）評估療效。初步評估患者經(jīng)藥物治療的短期不良事件（adverse event，AE）以評估安全性。結(jié)果：8例Tg可評價的患者，在治療2周后Tg即出現(xiàn)下降，在治療8周后較基線平均降幅達68%，達到“生化部分緩解”。10例患者共18個TL，治療4周后即出現(xiàn)縮小，在8周后較基線平均縮小達40%，9例患者（9/10，90%）達到部分緩解，1例（1/10，10%）呈疾病穩(wěn)定，客觀緩解率及疾病控制率分別達90%和100%。最常見的3級以上AE主要包括手足皮膚反應(yīng)、高血壓和低鈣血癥，分別占50%、30%和20%，未觀察到與藥物相關(guān)的嚴重AE。結(jié)論：甲磺酸阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC治療，且在8周治療中從血清學(xué)及結(jié)構(gòu)影像學(xué)角度證實快速有效，客觀緩解率高。

阿帕替尼；酪氨酸激酶抑制劑；碘難治性甲狀腺癌

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，以發(fā)病率逐年增高而引起全球性關(guān)注。起源于甲狀腺濾泡上皮的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占甲狀腺癌的95%以上［1］。多數(shù)DTC患者經(jīng)過規(guī)范化的手術(shù)治療，選擇性131I治療（radioactive iodine，RAI）及甲狀腺刺激激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療后預(yù)后良好［2］。然而，有1%～23%的DTC患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中30%的患者會進展為碘難治性甲狀腺癌（radioactive iodine-refractory diferentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）［3-4］，其10年生存率不足10%［4-5］，故RAIR-DTC的后續(xù)診治成為臨床焦點。RAIR-DTC的發(fā)生機制涉及多種基因突變及信號通路的異常激活，如Braf、TERT等，針對不同靶點的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相繼問世［1,5-7］。我們前期采用反映腫瘤新生血管生成的整合素受體（99mTc-RGD）單光子發(fā)射型計算機斷層顯像的研究提示，RAIR-DTC病灶腫瘤新生血管生成活躍［8］。有研究報道，甲狀腺癌組織中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達較正常甲狀腺組織高［9-11］。這些結(jié)果為采用抗血管生成靶向藥物在RAIR-DTC的應(yīng)用提供了分子影像學(xué)依據(jù)。甲磺酸阿帕替尼片作為具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子TKI，主要作用于參與調(diào)控腫瘤新生血管生成的血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），并在前期的研究中已證實其治療胃癌的有效性［12-13］。目前，有關(guān)阿帕替尼在甲狀腺癌治療中的應(yīng)用尚未見報道，故本單臂前瞻性研究旨在探索甲磺酸阿帕替尼治療進展性RAIR-DTC的短期療效及安全性。

1　資料和方法

1.1臨床資料

本研究已通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會的審批。所有患者在入組前均被告知研究的相關(guān)利弊及風(fēng)險，并簽署知情同意書（倫理批號：北京協(xié)和醫(yī)院HS-970）。

1.1.1入組標準

⑴ 年齡：大于等于18歲，性別不限。⑵ 局部晚期或轉(zhuǎn)移性DTC（乳頭狀、濾泡狀、Hurthle細胞及低分化癌），至少有1個經(jīng)治療的可測量病灶，計算機斷層顯像（computed tomography，CT）掃描長徑大于等于10 mm，符合實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）的要求，包括：完全緩解（complete response）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）等。⑶ 在入選之前14個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展（必須使用RECIST 1.1作為疾病進展的評估依據(jù)）。⑷ 放射性碘難治（滿足下述條件之一）：① 靶病灶（target lesions，TL）在放射性碘治療中完全喪失攝碘能力；② 患者12個月內(nèi)接受單次放射碘治療（大于等于3.7 GBq）且靶病灶疾病進展；③ 患者每兩次放射性碘治療時間間隔小于12個月，劑量大于等于3.7 GBq，至少有1次碘治療后超過12個月疾病進展；④ 累計接受放射性碘治療劑量大于等于22.2 GBq（大于等于600 mCi）。

1.1.2排除標準

⑴ DTC外的其他甲狀腺癌組織學(xué)亞型（例如髓樣癌、淋巴瘤或肉瘤）。⑵ 6個月內(nèi)使用過VEGFR-TKI小分子藥物，如凡德他尼（vandetanib）、卡巴唑替尼（cabozantinib）、樂伐替尼（lenvatinib）、舒尼替尼（sunitinib）及索拉非尼（sorafenib）等治療的患者。⑶ 患有高血壓，經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓大于140 mmHg，舒張壓大于90 mmHg），患有大于等于Ⅱ級的冠心病、心律失常（包括QTc間期延長男性大于450 ms，女性大于470 ms）及心功能不全。⑷ 具有影響口服藥物吸收的多種因素（比如無法吞咽、惡心嘔吐、慢性腹瀉和腸梗阻等）。⑸ 具有胃腸道出血風(fēng)險的患者不可入組，包括下列情況：① 有活動性消化潰瘍病灶，且大便潛血（++）；② 3個月內(nèi)有黑便、嘔血病史者。⑹ 凝血功能異常（INR＞1.5×ULN、APTT＞1.5×ULN），具有出血傾向者。⑺ 既往接受化療抗甲狀腺癌治療（允許使用低劑量化療進行放射增敏）或沙利度胺及其衍生物治療。⑻ 懷孕或哺乳期婦女。

1.2患者資料

共10例患者的18個靶病灶納入評價，患者平均年齡54.9（32～76）歲，男性∶女性=1∶1。所有的患者均行甲狀腺全切及淋巴結(jié)清掃，并經(jīng)病理證實為甲狀腺乳頭狀癌?；€TL平均直徑21.6 mm（11.5～33.2 mm）?；€甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平為0.43～7 591.00 ng/mL。臨床病理特征見表1。

1.3治療方案

阿帕替尼750 mg，每天1次，口服。每4周定義為1個治療周期。每個治療周期允許停藥不大于2次，累計不超過14 d。允許下調(diào)1次劑量至500 mg，但不允許上調(diào)劑量?；颊叱掷m(xù)給藥直至病情進展或不能耐受藥物引起的不良事件（adverse event，AE）。

1.4療效監(jiān)測

所有患者均于入組時檢測Tg水平及靶病灶CT。并于治療隨訪中每兩周復(fù)查Tg及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb），并計算Tg同比下降率，定義為：（Tg-Tg基線）/Tg基線；每個治療周期復(fù)查CT，以監(jiān)測靶病灶變化，并計算病灶同比縮小率，定義為：（TL-TL基線）/ TL基線。

2　結(jié) 果

2.1有效性

2.1.1血清學(xué)評估

10例患者中8例患者Tg水平可用于評估，另2例患者，因1例TgAb大于4 000 U/mL影響了Tg的檢測，1例Tg過低（0.43 ng/mL）未納入評價。75%（6/8）的患者治療2周后Tg即開始下降，較基線平均同比下降21%；治療8周后8例患者Tg水平均出現(xiàn)下降，同比下降達68%。隨訪中有4例患者因3級AE暫停服藥后出現(xiàn)Tg一過性升高，恢復(fù)服藥治療后Tg水平又出現(xiàn)下降（圖1）。

表 1　患者臨床病理特征Tab. 1 Clinical and pathological data

圖 1　Tg變化趨勢Fig. 1 The changes of Tg

2.1.2基于RECIST 1.1評估標準

18個TL的基線直徑均值為21.6 mm，經(jīng)過4周治療后TL即開始縮小，直徑均值為14.8 mm，治療8周后TL直徑均值為12.4 mm，相較于基線，平均同比下降分別達33.9%和40.0%。在治療8周結(jié)束后，9例患者（9/10，90%）達部分緩解，1例患者（1/10，10%）為病情穩(wěn)定。疾病控制率為100%，客觀緩解率為90%（圖2）。經(jīng)阿帕替尼治療后典型病例的CT變化見圖3。

圖 2　TL的變化情況Fig. 2 The changes of TL

2.2安全性

本研究中，所有的AE均為1～3級，未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的4級AE及嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）。最常見的AE為手足皮膚反應(yīng)（hand-food-skin reaction，HFSR），見于9例患者。3級AE共出現(xiàn)17人次，包括HFSR、高血壓、蛋白尿、中性粒細胞減少、血小板減少、低鈣血癥、咽喉疼痛、吞咽困難和腹瀉。其中HFSR、高血壓和低鈣血癥發(fā)生率分別為 50%、30%和20%，其余3級AE的發(fā)生率均為10%。

圖 3　典型病例靶病灶的CT變化Fig. 3 The changes of the target lesions in CT of a typical caseA： Baseline； B： Four weeks； C： Eight weeks

3　討 論

鑒于RAIR-DTC預(yù)后很差，10年生存率不足10%，故其診治已成為臨床工作中的難點與熱點。近年來，隨著對甲狀腺癌分子機制的深入研究，多種TKI不斷問世，并已經(jīng)臨床試驗證實可不同程度地延長RAIR-DTC患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）［1,5］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）相繼批準索拉非尼及樂伐替尼用于治療RAIR-DTC，其中樂伐替尼獲得的PR率在目前經(jīng)FDA批準藥物中最高，為64.7%［1，5］。甲磺酸阿帕替尼作為一種新型的小分子TKI，作用于VEGFR。VEGF及VEGFR在新生血管生成中起重要調(diào)節(jié)作用。VEFGR包括3種膜受體，VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中VEGFR-2在很多腫瘤的血管生成中起重要作用［10，14］。阿帕替尼可以高選擇性地阻斷VEGFR-2及其下游信號通路，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖及遷移，以達到抑制腫瘤的效果［12-13］。本研究在治療8周后即觀察到90%的入組患者達到了部分緩解，疾病控制率達100%，明顯優(yōu)于索拉非尼、樂伐替尼等靶向藥物在RAIR-DTC中的客觀反應(yīng)率和疾病控制率。獲得該快速療效的具體機制尚不明確，推測這可能直接或間接與多種機制相關(guān)，如該藥物可高選擇性阻斷VEGFR-2及其下游信號通路，同時體外研究亦顯示，阿帕替尼具有較目前經(jīng)FDA批準用于RAIR-DTC并獲得最佳療效的樂伐替尼更低的半抑制濃度（IC50：1 nmol/L vs 4 nmol/L）［15-16］。雖然觀察期尚短，但這一結(jié)果初步提示，甲磺酸阿帕替尼有望成為RAIR-DTC治療中第一個具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物，相較于進口藥物高昂的價格，其低廉的價格、明確的療效將更易成為我國RAIR-DTC患者的挽救治療手段，并為局部晚期復(fù)發(fā)性RAIR-DTC的術(shù)前輔助治療提供了新的可能。

不同于以往的臨床試驗在TKI治療后至少2個月才開始觀察治療療效，本研究首次在2周及4周后即從血清學(xué)及影像學(xué)兩方面來監(jiān)測藥物治療后的早期反應(yīng)，旨在早期明確療效、及時終止不必要的TKI治療及其所伴隨的藥物不良反應(yīng)。Tg是DTC術(shù)后、131I治療后靈敏的監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的血清學(xué)指標［17-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TKI治療2周后，75%的患者即出現(xiàn)Tg水平的明顯下降，提示Tg可作為輔助早期預(yù)測TKI治療療效的靈敏血清學(xué)指標。在隨訪過程中，4例患者曾在因3級AE導(dǎo)致的停藥過程中出現(xiàn)了Tg水平一過性增高，恢復(fù)阿帕替尼治療后Tg又呈下降趨勢，這提示阿帕替尼可快速作用于RAIRDTC病灶干預(yù)Tg的合成與分泌，停藥可能導(dǎo)致病情反彈。經(jīng)過4周阿帕替尼治療后，RECIST 1.1評估即顯示靶病灶出現(xiàn)明顯縮小，直徑均值為14.8 mm，平均同比下降33.9%，達到部分緩解，這一早期評估結(jié)果提示，以往臨床研究中所采用的至少2個月后的RECIST 1.1評估有可能錯過對患者早期療效的監(jiān)測，不利于病情的及時評估，或及時終止價格昂貴并具AE的不必要靶向治療。

在隨訪期間，我們亦密切觀察并記錄了阿帕替尼所有常見的AE，包括HFSR、高血壓、蛋白尿、中性粒細胞減少、血小板減少、低鈣血癥、咽喉疼痛、吞咽困難及腹瀉。其中HFSR最為常見，出現(xiàn)于90%的患者，部分患者曾因3級以上的AE中斷服藥，并于中斷服藥后1周左右降至1級。由于尿素霜、降壓藥物、鈣劑、維生素D和蒙脫石散等可以改善HFSR、高血壓、低鈣血癥和腹瀉等AE，這提示我們可以通過輔助使用降壓藥物、尿素霜等對癥治療措施在患者治療獲益的同時，預(yù)防或及時改善藥物給患者帶來的AE。此外，在阿帕替尼治療期間應(yīng)密切關(guān)注并及時對癥處理其AE。在觀察期內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的SAE，顯示阿帕替尼在RAIR-DTC治療中具有耐受性和安全性。

綜上，本單臂前瞻性研究初步提示，甲磺酸阿帕替尼可安全用于RAIR-DTC，且在8周治療中從血清學(xué)及結(jié)構(gòu)影像學(xué)角度證實其快速有效，客觀緩解率高。早期血清Tg監(jiān)測可輔助預(yù)測治療反應(yīng)，4周的RECIST評估可用于及時了解治療反應(yīng)，及時終止不必要且具AE的靶向治療。鑒于目前入組例數(shù)較少，療效觀察時間較短，尚需擴大樣本量，其長期療效及AE仍在進一步觀察中。

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The preliminary report about the efcacy and safety evaluation of apatinib in progressive radioactive

LIN Yansong1， WANG Chen1， LI Hui1， LIANG Jun2 （1.Department of Nuclear Medicine， Peking Union Medical College Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100730， China； 2.Department of Oncology， Peking University International Hospital， Beijing 102206， China）

LIANG Jun E-mail： liangjun1959@aliyun.com

Background and purpose： Radioactive iodine-refractory diferentiated thyroid cancer （RAIR-DTC）is a big challenge in the management of thyroid cancer. Sorafenib and lenvatinib are the 2 tyrosine kinase inhibitors（TKIs） recently approved by FDA， which could not be afordable for most of the Chinese patients. This pilot study aimed to evaluate the short term efcacy and safety of apatinib， a Chinese domestic TKI targeted vascular endothelial growth factor receptor （VEGFR）， in advanced RAIR-DTC. Methods： Ten patients who were identifed as progressive RAIR-DTC were enrolled in this study. Patients received oral apatinib 750 mg once daily. Both thyroglobulin （Tg） and/ or Tg antibody （TgAb） levels were monitored every 2 weeks after the treatment. Computed tomography （CT） was performed every 4 weeks after apatinib treatment to evaluate the response according to response evaluation criteria in solid tumor version 1.1 （RECIST 1.1）. Within 8 weeks after apatinib treatment， therapeutic response was evaluated in terms of Tg， a sensitive biochemical tumor marker for DTC， and RECIST 1.1 assessment. Meanwhile， the adverse events （AE）were monitored during the therapy. Results： The Tg levels declined after the frst 2 weeks of apatinib treatment， and a mean decline rate of 68% could be observed in 8 patients with Tg available for evaluation after 8 weeks， which repre-sented a biochemical partial response. Eighteen target lesions （TL） of 10 patients were evaluated and followed up. The diameter of TL began to decrease after 4 weeks， and a mean decline of 40% could be observed after 8 weeks' apatinib treatment. A total of 9 patients （9/10） achieved partial response according to RECIST 1.1 criteria and 1 patient with stable disease， with 90% objective response rate and 100% disease control rate. The most common AE beyond grade 3 included hand-foot-skin reactions， hypertension and hypocalcemia， which accounted for 50%， 30% and 20% of the cases， respectively. No severe AE related to apatinib was observed during the treatment. Conclusion： A safe and rapid response and high partial response rate in terms of biochemistry， RECIST 1.1 could be observed in RAIR-DTC patients within 8 weeks of apatinib treatment.

Apatinib； Tyrosine kinase inhibitors； Radioactive iodine-refractory diferentiated thyroid cancer

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.09.001

R736.1

A

1007-3639（2016）09-0721-06

2016-06-30

2016-08-10）

國家自然科學(xué)基金（81571714）。

梁 軍 E-mail： liangjun1959@aliyun.com