趙燕南，龔成成，胡夕春，王中華，張　劍，王磊蘋，曹　君，陶中華，王碧蕓

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

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500 mg氟維司群治療既往接受芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的回顧性研究

趙燕南，龔成成，胡夕春，王中華，張劍，王磊蘋，曹君，陶中華，王碧蕓

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）是絕經(jīng)后激素受體陽性患者內(nèi)分泌治療的常規(guī)用藥。在既往AI治療后進(jìn)展的患者中，500 mg氟維司群存在一定獲益。該研究旨在探索500 mg氟維司群在既往接受AI治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)的療效及安全性。方法：收集2011年7月—2015年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的188例經(jīng)500 mg氟維司群治療的既往接受AI治療的激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。主要觀察療效指標(biāo)為無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），次要觀察療效指標(biāo)包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、臨床獲益率（clinical beneft rate，CBR）以及安全性。結(jié)果：中位隨訪 11.3 個(gè)月，患者的中位PFS為5.9個(gè)月（95%CI：4.2～7.5）；CBR為40.0%，ORR為3.4%。COX多因素分析提示，患者的PFS與轉(zhuǎn)移部位數(shù)目（HR=1.92， 95%CI：1.2～2.9，P=0.002）以及既往是否接受轉(zhuǎn)移后化療（HR=1.52，95%CI：1.0～2.1，P=0.022）有關(guān)。6例患者因不良事件停用氟維司群治療。結(jié)論：500 mg氟維司群治療既往接受AI治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的療效和安全性肯定。

氟維司群；轉(zhuǎn)移性乳腺癌；雌激素陽性；芳香化酶抑制劑

乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。隨著乳腺癌分子分型的應(yīng)用以及精準(zhǔn)化醫(yī)療的推廣，內(nèi)分泌治療在激素受體陽性的乳腺癌患者的輔助及轉(zhuǎn)移后治療中已經(jīng)成為常規(guī)的治療方法［2］。第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）在絕經(jīng)后與絕經(jīng)前高危患者的輔助治療以及進(jìn)展緩慢的轉(zhuǎn)移后患者的治療中已經(jīng)取代三苯氧胺，成為內(nèi)分泌治療的首選用藥［2-3］。而在接受AI治療后進(jìn)展的患者應(yīng)該選用何種治療方案，是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要問題?！吨袊拱﹨f(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》提示［4］，對于此類患者換用不同機(jī)制的AI、500 mg氟維司群、依維莫司+依西美坦以及三苯氧胺都是可考慮的選擇。有研究報(bào)道，在既往接受AI治療后換用不同機(jī)制的AI的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）僅為2.8～3.7個(gè)月［5-7］。CONFIRM研究在既往接受內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中對比了500與250 mg氟維司群的療效［8-9］。結(jié)果顯示，500 mg氟維司群較250 mg能顯著延長患者的PFS，由5.5個(gè)月延長至6.5個(gè)月（P=0.006）。且在亞組分析中，既往AI治療失敗的亞組接受500 mg氟維司群治療后同樣可得到一定程度的獲益，但并未給出PFS的具體數(shù)值。在中國的CONFIRM研究中［10］，在總體人群接受500 mg氟維司群治療獲益的情況下，既往接受AI的患者的PFS為5.8個(gè)月，較使用250 mg氟維司群的PFS延長了兩倍（HR：0.65；95%CI：0.42～1.03）。且500 mg氟維司群在既往接受AI的亞組的獲益情況較既往接受抗雌激素治療亞組明顯（AI組，HR：0.65；AO組，HR：0.86）。根據(jù)以上研究結(jié)果，500 mg氟維司群在治療既往接受AI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的患者中存在一定獲益。本研究旨在探索500 mg氟維司群在既往接受AI治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及安全性，為500 mg氟維司群的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1　資料和方法

1.1臨床資料

回顧性分析 2011年7月—2015年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的188例經(jīng)500 mg氟維司群治療，且既往接受AI治療后進(jìn)展的激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。既往接受AI治療包括AI輔助治療及轉(zhuǎn)移后治療。激素受體陽性定義為原發(fā)灶和（或）轉(zhuǎn)移灶經(jīng)病理證實(shí)的雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和（或）孕激素（progesterone receptor，PR）陽性。絕經(jīng)前患者均接受去勢手術(shù)或聯(lián)合卵巢功能抑制劑治療。氟維司群治療方案為：氟維司群500 mg于首日及第14、 28天肌內(nèi)注射，隨后每28 d重復(fù)（28 d 為1個(gè)周期），至少2個(gè)周期。治療至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、出現(xiàn)的不良事件不可耐受、患者拒絕用藥或失訪。納入的患者均有基本完整的臨床記錄，包括基線評估，用藥以及不良事件記錄。

1.2觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察療效指標(biāo)為PFS，次要觀察療效指標(biāo)包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、臨床獲益率（clinical beneft rate，CBR）以及安全性。

PFS的定義為從患者接受氟維司群治療開始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間?；颊忒熜гu價(jià)按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1對治療效果進(jìn)行評價(jià)。療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾 病 穩(wěn) 定 （stable disease，SD）以及疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。ORR是指發(fā)生CR+PR的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值；CBR是指CR、PR與SD維持時(shí)間大于等于24周的患者例數(shù)與總例數(shù)的比值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。PFS使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析以及95%CI估計(jì)。亞組分析中單因素比較采用Log-rank檢驗(yàn)，分析的亞組因素包括年齡、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、單純骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌敏感情況、轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌以及化療線數(shù)。轉(zhuǎn)移后未接受以及僅接受一線內(nèi)分泌治療的患者，可根據(jù)其前一線內(nèi)分泌敏感情況分為原發(fā)耐藥、繼發(fā)耐藥、敏感及無法評估。原發(fā)耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)移后一線內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。繼發(fā)耐藥定義為完成輔助內(nèi)分泌治療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間大于2年；或轉(zhuǎn)移后一線內(nèi)分泌治療大于等于6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展。敏感定義為完成輔助內(nèi)分泌治療后大于等于1年出現(xiàn)復(fù)發(fā)或初始Ⅳ期未經(jīng)內(nèi)分泌治療。多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，將Log-rank檢驗(yàn)中可能影響本組患者PFS的因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。COX最大似然法P＞0.100為標(biāo)準(zhǔn)剔除變量。所有P值及95%CI均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4安全性

安全性觀察僅評價(jià)使用500 mg氟維司群治療后因不良事件停藥的患者，臨床不良事件分級(jí)按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI.CTC）4.03 進(jìn)行評估［11］。

2　結(jié) 果

2.1患者特征

本組患者的年齡為 31～85歲，中位年齡為58歲。在45例絕經(jīng)前患者中，23例（12.2%）接受卵巢功能抑制劑（ovarian function suppression，OFS）進(jìn)行藥物去勢，22例（11.7%）接受手術(shù)去勢。142例（75.5%）患者為HER-2陰性，17例（9.0%）患者為HER-2陽性，29例（15.4%）無法評估HER-2狀態(tài)。15例（7.9%）患者為初治Ⅳ期，35例（18.6%）患者術(shù)后未接受輔助內(nèi)分泌治療，138例（73.4%）患者既往曾接受輔助內(nèi)分泌治療。82例（43.6%）患者無可測量病灶，106例（56.4%）患者有可測量病灶。存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者為120例（63.8%），無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者為68例（36.2%）。72例（38.3%）患者既往接受兩線及以上轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療，35例（18.6%）患者曾接受三線及以上化療。伴隨用藥中，7例（3.7%）患者聯(lián)合阿那曲唑治療，2例（1.1%）患者聯(lián)合來曲唑治療，6例（3.2%）患者聯(lián)合依西美坦治療，3例（1.6%）患者聯(lián)合依維莫司治療，6例（3.2%）患者聯(lián)合節(jié)拍卡培他濱治療，4例（2.1%）患者聯(lián)合常規(guī)劑量卡培他濱治療，4例（2.1%）患者聯(lián)合靜脈化療，47例（25.0%）患者聯(lián)合唑來膦酸骨保護(hù)治療，2例（1.1%）患者應(yīng)用地諾單抗進(jìn)行骨保護(hù)治療?；颊咂渌€特征見表1。

2.2療效評價(jià)

中位隨訪 13.1個(gè)月，其中有17例（9.0%）患者失訪，132例（70.2%）患者出現(xiàn)PD。 氟維司群中位治療時(shí)間為4.5個(gè)月，患者的中位 PFS 為5.9個(gè)月 （95%CI：4.2～7.5）（圖1）。在175例有療效評價(jià)的患者中，無患者出現(xiàn)CR，6例（3.4%）患者評價(jià)為PR，91例（52.0%）患者評價(jià)為SD，其中64例（36.6%）疾病穩(wěn)定時(shí)間大于等于24 周。有78例（44.5%）患者在初次評價(jià)療效時(shí)即出現(xiàn)PD（表2）。

2.3單因素分析

亞組分析顯示，患者的轉(zhuǎn)移部位數(shù)目越多，其PFS顯著縮短（P=0.001）。既往接受化療線數(shù)越多的患者，其PFS越短（P=0.019）。患者的PFS與年齡、是否單純骨轉(zhuǎn)移、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往內(nèi)分泌線數(shù)以及患者對既往內(nèi)分泌治療的敏感性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但在數(shù)值上，年齡大于等于60歲、單純骨轉(zhuǎn)移、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往未接受轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療以及既往內(nèi)分泌治療敏感的患者的PFS有所延長（表3）。

2.4 多因素分析

COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，納入年齡、轉(zhuǎn)移數(shù)目、單純骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和既往是否接受化療作為分析變量。其中，轉(zhuǎn)移部位數(shù)目分為轉(zhuǎn)移數(shù)目小于等于1以及大于等于2兩分類變量。結(jié)果顯示，經(jīng)氟維司群治療后，患者的PFS與轉(zhuǎn)移數(shù)目以及既往是否接受轉(zhuǎn)移后化療有關(guān)。轉(zhuǎn)移部位大于等于2處、既往曾接受轉(zhuǎn)移后化療是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。轉(zhuǎn)移數(shù)目大于等于2個(gè)其進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為轉(zhuǎn)移數(shù)目小于等于1個(gè)的患者的1.92倍（95%CI：1.2～2.9）；既往接受轉(zhuǎn)移后化療者其出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為未接受化療者的1.52倍（95%CI：1.0～2.1）（表4）。

表 1　188例患者的臨床特征Tab. 1 Patient characteristics

圖 1　患者PFS的Kaplan-Meier曲線Fig. 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival

表 2　療效評價(jià)Tab. 2 Evaluation of efcacy

表 3　亞組分析Tab. 3 Subgroup analysis

圖 2　患者PFS的Kaplan-Meier曲線Fig. 2 Kaplan-Meier curves for progression-free survivalA： For patients stratifed by number of metastatic site； B： For patients stratifed by lines of chemotherapy for metastatic breast cancer

表 4　患者無進(jìn)展生存的 COX 回歸分析結(jié)果Tab. 4 Cox regression analysis of PFS

2.5安全性

有6例患者因不良事件停藥。1例因3度納差停藥；1例出現(xiàn)3度頭暈，2度惡心，1度發(fā)熱，1度骨關(guān)節(jié)疼痛，在排除了腦轉(zhuǎn)移可能后，予以停藥；1例出現(xiàn)3度乏力后患者自行停藥，并服用來曲唑治療；1例出現(xiàn)3度總膽紅素升高，2度乳酸脫氫酶升高，1度AST升高后停藥；2例患者因出現(xiàn)3度及以上貧血后停藥。以上患者在停藥后均接受相應(yīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3　討 論

接受AI治療后產(chǎn)生耐藥是轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療失敗的重要原因，這類患者應(yīng)該選用怎樣的治療是臨床實(shí)踐中亟待解決的問題。CONFIRM研究不僅提示500 mg氟維司群治療既往接受三苯氧胺治療的患者有著優(yōu)越的療效，而且在既往接受AI治療的患者中也有著一定的療效［8］。而中國CONFIRM研究的亞組分析中給出了這類亞組人群的PFS時(shí)間為5.8個(gè)月［10］。而既往僅有少數(shù)幾個(gè)大型臨床試驗(yàn)的對照組給出了既往接受AI治療的患者接受500 mg氟維司群治療的療效數(shù)據(jù)，其PFS為4.6～5.6個(gè)月［12-13，15］。而本研究的PFS為5.9個(gè)月（95%CI：4.2～7.5），ORR為3.6%，CBR為40.0%。PFS以及CBR數(shù)據(jù)與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究中7.4%患者聯(lián)合化療治療，7.9%的患者聯(lián)合AI治療，而1.6%的患者聯(lián)合靶向藥物依維莫司治療，這些聯(lián)合治療可能引起PFS的延長。而ORR報(bào)道偏低與本研究回顧觀察了大量的僅有非靶病灶的患者有關(guān)，因非靶病灶的評估僅存在CR、非CR非PD以及PD三類，ORR因非靶病灶無PR的療效評價(jià)，在僅有非靶病灶患者比例較高的本研究中偏低。僅有非靶病灶的患者在本研究中的比例為43.6%，而在CONFIRM研究為33.7%。

在亞組分析中，單因素分析中轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，既往接受化療線數(shù)越多的患者，其PFS明顯縮短，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析中，同樣驗(yàn)證了轉(zhuǎn)移數(shù)目以及化療線數(shù)對療效的影響，轉(zhuǎn)移部位大于等于2處，既往曾接受轉(zhuǎn)移后化療是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，腫瘤的轉(zhuǎn)移范圍越廣泛，其轉(zhuǎn)移以及增殖能力越強(qiáng)，生物學(xué)行為越惡劣，對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)不佳。而既往接受轉(zhuǎn)移后化療治療的激素受體陽性的乳腺癌患者，存在著疾病進(jìn)展迅速，腫瘤負(fù)荷大，或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或經(jīng)多線AI以及其他內(nèi)分泌藥物治療后進(jìn)展的情況，僅使用內(nèi)分泌治療不易控制。日本學(xué)者在關(guān)于500 mg氟維司群治療轉(zhuǎn)移后乳腺癌患者的回顧性研究中觀察到了與本研究一致的現(xiàn)象［13］，既往接受化療的患者對于500 mg氟維司群的療效要差于未接受化療的患者。且本研究顯示，既往接受化療線數(shù)越多，線數(shù)越晚，500 mg氟維司群的療效越差，所以對激素受體陽性的適合內(nèi)分泌治療的患者，應(yīng)在轉(zhuǎn)移后早期使用內(nèi)分泌藥物進(jìn)行治療。根據(jù)前一線內(nèi)分泌治療的反應(yīng)將患者劃分為原發(fā)、繼發(fā)耐藥以及內(nèi)分泌敏感，亞組分析中PFS與敏感性并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與觀察到的內(nèi)分泌治療敏感的患者過少有關(guān)。但在數(shù)值上，既往內(nèi)分泌治療敏感的患者的PFS有延長的趨勢。

指南及專家共識(shí)推薦在既往接受AI治療后進(jìn)展且需內(nèi)分泌治療的激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者［2-3，14］，初次復(fù)發(fā)的長無病間期（disease-free interval，DFI）患者或前一線轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療穩(wěn)定時(shí)間大于等于6個(gè)月的患者，可考慮內(nèi)分泌治療。而對于短DFI或前一線轉(zhuǎn)移后內(nèi)分泌治療穩(wěn)定時(shí)間小于6個(gè)月的患者，若仍考慮內(nèi)分必治療，建議聯(lián)合靶向藥物，如帕博昔布（palbociclib）、依維莫司。氟維司群聯(lián)合細(xì)胞周期素依賴激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6抑制劑palbociclib在這類人群中的應(yīng)用，PALOMA-3研究的AI治療后進(jìn)展的亞組給出了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［15］，對比氟維司群單藥，氟維司群聯(lián)合palbociclib顯著延長患者的PFS，聯(lián)合組與對照組的PFS分別為9.4和3.7個(gè)月（HR=0.39，95%CI：0.27～0.57）。而依維莫司聯(lián)合依西美坦在BOLERO-2研究中證實(shí)了在既往接受非甾體AI的患者中優(yōu)于依西美坦單藥的療效［5］，但與500 mg氟維司群并未有頭對頭的大型前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行比較，僅有回顧性研究對此問題進(jìn)行了探討，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療對比氟維司群單藥，能顯著延長患者的PFS（HR=0.71；P=0.045）［16］。在palbociclib上市前，500 mg氟維司群以及依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療都是AI治療后進(jìn)展的患者的獲益選擇。伴隨著palbociclib的上市，這類患者又多了一種新的選擇。而在中國，palbociclib目前仍未上市，上述兩種內(nèi)分泌治療方案對于既往接受AI治療的中國患者皆可選擇。

500 mg 氟維司群治療既往接受AI治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的療效和安全性肯定。

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A retrospective study of 500 mg fulvestrant in recurrent or metastatic breast cancer patients pretreat-

ed with the third generation of aromatase inhibitors

WANG Zhonghua， ZHANG Jian， WANG Leiping， CAO Jun， TAO Zhonghua， WANG Biyun （Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）
Correspondence to： WANG Biyun E-mail： wangbiyun0107@hotmail.com

Background and purpose： The third generation of aromatase inhibitors （AI） in postmenopausal hormone receptor-positive patients is the routine treatments in endocrine therapy. The 500 mg fulvestrant showed clinical benefts in patients with previous AI treatment. This study aimed to access the efcacy and safety of 500 mg fulvestrant in estrogen receptor （ER） positive postmenopausal patients who had previous AI treatments with locally advanced and metastatic breast cancer. Methods： This study retrospectively analyzed the clinical data from 188 post-AI ER positive and （or） progesterone receptor （PR）-positive locally advanced and metastatic breast cancer patients treated with 500 mg fulvestrant in Fudan University Shanghai Cancer Center from Jul. 2011 to Dec. 2015. Primary end point was progression-free survival （PFS）. Secondary end points were objective response rate （ORR）， clinical beneft rate （CBR）and safety profle. Results： After the median follow-up of 11.3 months， median PFS was 5.9 months （95%CI： 4.2-7.5），CBR was 40.0% and ORR was 3.4%. COX proportional hazards regression analysis indicated that PFS was correlated with the number of metastatic sites （HR=1.92， 95% CI： 1.2-2.9， P =0.002） and previous lines of chemotherapy （HR=1.52，95%CI：1.0-2.1， P=0.022）. Six patients stopped the treatment for intolerable adverse events. Conclusion： The treatment of 500 mg fulvestrant has a favorable efcacy and safety in treatment of post-AI ER positive postmenopausal patientswith metastatic breast cancer.

ZHAO Yannan， GONG Chengcheng， HU Xichun，

Fulvestrant； Metastatic breast cancer； Estrogen receptor positive； Aromatase inhibitor

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.09.009

R737.9

A

1007-3639（2016）09-0777-07

2016-06-30

2016-08-10）

王碧蕓 E-mail：wangbiyun0107@hotmail.com