袁曉華，魏 曄，李海波（南通市婦幼保健院檢驗(yàn)科，江蘇南通 226018）

中美處方藥說(shuō)明書中關(guān)于吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容的比較Δ

袁曉華＊，魏 曄，李海波#（南通市婦幼保健院檢驗(yàn)科，江蘇南通 226018）

目的：比較中美處方藥說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容的差異。方法：收集中美頒布的藥品研發(fā)及藥品說(shuō)明書編寫相關(guān)指南和處方藥說(shuō)明書，檢索截至2014年6月19日美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局藥品說(shuō)明書官方網(wǎng)站DailyMed和中國(guó)藥智網(wǎng)中的吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)內(nèi)容，比較兩國(guó)相關(guān)規(guī)定以及說(shuō)明書中描述的差異。結(jié)果與結(jié)論：兩國(guó)頒布的指南均要求在新藥研發(fā)過(guò)程中關(guān)注吸煙對(duì)藥效和藥動(dòng)學(xué)的影響，且須在說(shuō)明書中明確注明。在記錄的62 857條藥品中，美國(guó)說(shuō)明書提示吸煙對(duì)34個(gè)藥物的藥效和藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響，其中9個(gè)藥物需要調(diào)整用藥劑量；上述藥品在中國(guó)藥品說(shuō)明書中有6個(gè)藥物提示須關(guān)注吸煙對(duì)其藥效和藥動(dòng)學(xué)的影響，僅1個(gè)藥物（鹽酸厄洛替尼）提示需要調(diào)整劑量。與美國(guó)藥品說(shuō)明書比較，中國(guó)藥品說(shuō)明書在吸煙對(duì)藥效和藥動(dòng)學(xué)方面影響的標(biāo)注率明顯偏低。建議藥品監(jiān)督管理部門規(guī)范和完善藥品說(shuō)明書在此方面內(nèi)容的描述，對(duì)不適宜的內(nèi)容作更正，對(duì)可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果的項(xiàng)目進(jìn)行修訂，盡快建立能夠提供所有藥品說(shuō)明書查詢的官方網(wǎng)站；藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)規(guī)范藥品上市前的臨床研究，重視藥品說(shuō)明書的科學(xué)性、完整性和規(guī)范性。

處方藥；藥品說(shuō)明書；吸煙；藥效；藥動(dòng)學(xué)

藥品說(shuō)明書是經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，包含有藥品的藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)以及治療學(xué)等方面信息的文件，是提供有關(guān)藥品的安全性、有效性等最基本、最重要信息的文件，具有法律效力。藥品說(shuō)明書的內(nèi)容應(yīng)包括品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、有效期、主要成分、用法、用量、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等［1-2］。藥品說(shuō)明書是藥品相關(guān)信息重要來(lái)源之一，是醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，其規(guī)范程度與醫(yī)療質(zhì)量密切相關(guān)［3］。

我國(guó)成年人吸煙人數(shù)超過(guò)3.0億，男性吸煙率為52.9%，居于世界前列；另有7.4億非吸煙者遭受“二手煙”暴露，暴露率達(dá)72.4%［4］。各國(guó)的藥品監(jiān)管部門均要求，藥品說(shuō)明書必須對(duì)吸煙影響藥物的作用等內(nèi)容作出詳細(xì)的描述，以便為醫(yī)務(wù)人員和患者提供有用的信息［5］。筆者于2014年在美國(guó)FDA進(jìn)修期間，分析了美國(guó)說(shuō)明書中有關(guān)吸煙干擾藥效等內(nèi)容，借此機(jī)會(huì)比較了中國(guó)和美國(guó)處方藥說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥效及藥動(dòng)學(xué)的內(nèi)容，并對(duì)說(shuō)明書的編制和監(jiān)管工作提出建議，以期為中國(guó)藥品說(shuō)明書的修訂和改進(jìn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

筆者下載了美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）藥品說(shuō)明書官方網(wǎng)站DailyMed（http：//dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/aboutdailymed.cfm）中收錄的藥品名稱（截至2014年6月19日），建立數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)庫(kù)共記錄了62 857條藥品名稱，以及生產(chǎn)企業(yè)、通用名、給藥途徑、藥品上市時(shí)間、說(shuō)明書更新日期、國(guó)家藥品代碼、劑型等內(nèi)容。因本文僅研究處方藥中有關(guān)吸煙的相關(guān)內(nèi)容，故筆者刪除數(shù)據(jù)庫(kù)中的非處方藥、獸藥、診斷試劑、醫(yī)用食品、血液制品、疫苗等藥物，對(duì)于來(lái)自不同生產(chǎn)企業(yè)的相同藥物，僅保留最新更新的說(shuō)明書供后續(xù)研究。

1.2 兩國(guó)關(guān)于吸煙相關(guān)指南的比較

在建立上述數(shù)據(jù)的同時(shí)，筆者下載了美國(guó)FDA和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布的藥物研發(fā)及藥品說(shuō)明書編寫的相關(guān)指南，比較兩者在吸煙影響藥效及藥動(dòng)學(xué)等方面的差異。

1.3 兩國(guó)說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)的比較

對(duì)上述篩選后的美國(guó)藥品說(shuō)明書，以“Smoke”“Smoker （s）”“Smoking”“Tobacco”“Nicotine”和“Cigarette（s）”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲取藥品說(shuō)明書中與吸煙有關(guān)的內(nèi)容。通過(guò)上述檢索所獲得的藥品說(shuō)明書中，部分是關(guān)于吸煙為某些疾病的危險(xiǎn)因素等描述，如蘋果酸阿莫曲坦、阿伐他汀等藥，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病，同時(shí)吸煙也是這些疾病的危險(xiǎn)因素，但并未明確吸煙是否影響藥效和藥動(dòng)學(xué)，因此這類說(shuō)明書未納入后續(xù)研究。

與上述方法相對(duì)應(yīng)，筆者也在中文的藥品說(shuō)明書中以“煙草”“吸煙”“雪茄”和“尼古丁”等為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)內(nèi)容，同樣分析其對(duì)藥效、藥動(dòng)學(xué)的影響。由于缺乏CFDA的藥物說(shuō)明書官方網(wǎng)站，筆者從藥智網(wǎng)（http：//db.yaozh.com/）下載了上述說(shuō)明書。對(duì)于中文藥品說(shuō)明書，若有來(lái)自不同生產(chǎn)企業(yè)的不同版本，筆者以CFDA公布的化學(xué)藥品說(shuō)明書為準(zhǔn)，參照其他廠家的說(shuō)明書，摘錄其中吸煙的相關(guān)內(nèi)容。對(duì)于摘錄的兩國(guó)說(shuō)明書中吸煙影響藥物的相關(guān)內(nèi)容，筆者進(jìn)行了比較，以確定兩國(guó)藥品說(shuō)明書對(duì)于上述內(nèi)容描述的差異。

2 結(jié)果

2.1 兩國(guó)關(guān)于吸煙相關(guān)指南的比較結(jié)果

在美國(guó)FDA頒布的關(guān)于新藥研發(fā)的指南中，多處提及需考慮吸煙因素，如“臨床試驗(yàn)中，要比較吸煙者和非吸煙者之間的差異”［6］。2006年和2012年美國(guó)FDA頒布的關(guān)于藥物相互作用的研究指南明確指出，如果藥物是細(xì)胞色素氧化酶CYP1A2的底物，在評(píng)價(jià)CYP1A2誘導(dǎo)作用時(shí)，可以通過(guò)比較吸煙者和非吸煙者的藥動(dòng)學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些指南還推薦了一些重要的藥物相互作用研究，包括吸煙-藥物相互作用研究等［7-8］。同樣，在CFDA頒布的化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則中，對(duì)于吸煙對(duì)藥效等影響，也有具體的要求，如“包括用該藥品時(shí)必須注意的問(wèn)題，需要慎用的情況（如肝功能、腎功能、中醫(yī)特殊證候和體質(zhì)的問(wèn)題等），影響藥品療效的因素（如食物，包括煙、酒等對(duì)用藥的影響等）”［9］。

2.2 兩國(guó)說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)的比較結(jié)果

筆者分別檢索了美國(guó)和中國(guó)說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥物的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)于美國(guó)藥品說(shuō)明書中檢索到的受吸煙影響的藥物，也檢索了對(duì)應(yīng)的中文說(shuō)明書中的相關(guān)內(nèi)容，詳見(jiàn)表1。在美國(guó)藥品說(shuō)明書中，共有34個(gè)說(shuō)明書明確指出吸煙會(huì)影響其藥效及藥動(dòng)學(xué)，其中氨茶堿等9個(gè)藥物需要根據(jù)是否吸煙而可能或必須調(diào)整用藥劑量，鹽酸度洛西汀等3個(gè)藥物不需要根據(jù)吸煙而調(diào)整其使用劑量。在中國(guó)的上述藥品說(shuō)明書中，鹽酸阿洛司瓊和鹽酸苯達(dá)莫司汀尚未在國(guó)內(nèi)上市，而對(duì)于其他美國(guó)藥品說(shuō)明書提及的藥物，僅對(duì)氨茶堿、氯氮平、鹽酸厄洛替尼、奧氮平、利魯唑、茶堿等6個(gè)藥物提示吸煙影響了其清除率；僅鹽酸厄洛替尼說(shuō)明書明確指出需要根據(jù)是否吸煙而調(diào)整其用藥劑量。與美國(guó)藥品說(shuō)明書比較，中國(guó)藥品說(shuō)明書在吸煙干擾藥效和藥動(dòng)學(xué)方面的標(biāo)注率明顯偏低。

表1 兩國(guó)藥品說(shuō)明書中有關(guān)吸煙影響藥效和藥動(dòng)學(xué)的內(nèi)容以及劑量調(diào)整的說(shuō)明Tab 1 The information of smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics and dose modification in drug instructions of the two countries

續(xù)表1Continued Table1

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書中標(biāo)注吸煙影響的重要性

吸煙不僅危害健康，而且會(huì)干擾藥物代謝、降低藥效，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。煙草主要通過(guò)影響人體對(duì)藥物的吸收、代謝和排泄，或直接作用于人體的器官等途徑影響了藥效的發(fā)揮。煙草中含有大量的多環(huán)芳烴化合物，可增強(qiáng)肝藥酶的活性，加速一些藥物的代謝和滅活，使其作用時(shí)間縮短、藥效大為降低［10］。吸煙還會(huì)明顯延遲胃排空時(shí)間，使幽門收縮能力下降而影響藥物療效［11］。

3.2 中美藥品說(shuō)明書中關(guān)于吸煙影響的比較

無(wú)論是中國(guó)，還是美國(guó)，僅很少一部分的藥品說(shuō)明書中有吸煙干擾藥物的內(nèi)容。其主要原因是，涉及到吸煙的這部分內(nèi)容是由食品藥品監(jiān)督管理部門建議的，但不是強(qiáng)制的。另外，在美國(guó)FDA指導(dǎo)原則中，只涉及吸煙者對(duì)細(xì)胞色素酶的影響，但是對(duì)其他物質(zhì)的影響目前還沒(méi)有包含在美國(guó)FDA關(guān)于藥品說(shuō)明書的文件中。而在CFDA的指南中，僅要求在“注意事項(xiàng)”一欄中，注明吸煙對(duì)藥效的影響，對(duì)藥物是否影響藥動(dòng)學(xué)等內(nèi)容沒(méi)有作出明確的規(guī)定。

3.3 相關(guān)建議

相比中國(guó)藥品說(shuō)明書，美國(guó)的藥品說(shuō)明書在吸煙影響藥效及藥動(dòng)學(xué)方面的描述，內(nèi)容更全面、客觀，格式清晰、易讀，文字用語(yǔ)準(zhǔn)確。我國(guó)雖然也頒布了相關(guān)指南以加強(qiáng)說(shuō)明書的管理，但藥品說(shuō)明書內(nèi)容不規(guī)范現(xiàn)象仍然較嚴(yán)重，這需要藥品生產(chǎn)企業(yè)予以重視，并加以規(guī)范管理。

在研究過(guò)程中，筆者還發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)各種用戶（醫(yī)務(wù)人員、患者、藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)等）均可以方便地從美國(guó)FDA的官方網(wǎng)站下載所有正在銷售的藥品的說(shuō)明書，這使得上述用戶可以方便地獲得所需要的信息。而CFDA尚缺乏能夠提供所有藥品說(shuō)明書的官方網(wǎng)站，本研究所使用的藥品說(shuō)明書均來(lái)自非官方的藥智網(wǎng)。因此，我國(guó)的監(jiān)管部門應(yīng)盡快建立能夠提供所有藥品說(shuō)明書查詢的官方網(wǎng)站。

總之，建議藥品監(jiān)督管理部門要規(guī)范和完善藥品說(shuō)明書在該方面內(nèi)容的描述，對(duì)不適宜的內(nèi)容作更正，對(duì)可能產(chǎn)生嚴(yán)重后果的項(xiàng)目進(jìn)行修訂；盡快建立能夠提供所有藥品說(shuō)明書查詢的官方網(wǎng)站。藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)規(guī)范藥品上市前的臨床研究，重視藥品說(shuō)明書的科學(xué)性、完整性和規(guī)范性。

［1］饒志，武新安.國(guó)內(nèi)利巴韋林制劑說(shuō)明書存在的問(wèn)題［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（13）：1 135.

［2］夏東勝.我國(guó)藥品說(shuō)明書兒童用藥標(biāo)示問(wèn)題分析及風(fēng)險(xiǎn)控制建議［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（22）：1 946.

［3］方順千，沈濃兒，吳祖帥.336份藥品說(shuō)明書缺項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析［J］.中國(guó)藥房，2012，23（45）：4 315.

［4］洪宇.中國(guó)控?zé)熣咦冞w：基于支持聯(lián)盟框架的分析［J］.中國(guó)衛(wèi)生政策研究，2014，7（3）：20.

［5］Li HB，Shi Q.Drugs and diseases interacting with cigarette smoking in US prescription drug labeling［J］.Clin Pharmacokinet，2015，54（5）：493.

［6］US Food and Drug Administration.Drug development and drug interactions：table of substrates，inhibitors and inducers［EB/OL］.（2014-10-27）［2015-11-05］.http：//www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm.

［7］US Food and Drug Administration.Guidance for industry：drug interaction studies-study design，data analysis，and implications for dosing and labeling［EB/OL］.（2006-09）［2015-11-06］.http：//www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/ 06d-0344-gdl0001.pdf.

［8］US Food and Drug Administration.Guidance for industry：drug interaction studies-study design，data analysis，implications for dosing，and labeling recommendations［EB/ OL］.（2012-02）［2015-11-06］.http：//www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/ guidances/UCM292362.pdf.

［9］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥品和治療用生物制品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則［EB/OL］.（2006-05-10）［2015-11-06］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/10528_2.html.

［10］易湛苗，翟所迪.吸煙與藥物相互作用［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9（10）：793.

［11］黃金龍，張明，容海鷹.吸煙對(duì)十二指腸潰瘍的影響［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2011，11（10）：31.

Comparison of Smoking Affecting Pharmacodynamics and Pharmacokinetics between US and Chinese Prescription Drug Instructions

YUAN Xiaohua，WEI Ye，LI Haibo（Dept.of Clinical Laboratory，Nantong Maternity and Child Health Hospital，Jiangsu Nantong 226018，China）

OBJECTIVE：To compare the difference of the information about smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics in prescription drug instructions between US and China.METHODS：The US and Chinese guidance for drug R&D and drug instructions editing，prescription drug instructions were collected；the information about smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics were retrieved from FDA drug instruction official website DailyMed and Yaozhi Network in China up to Jun.19th，2014.The difference in related regulations and drug instruction were compared between US and China.RESULTS&CONCLUSIONS：The guidance issued by US and China require that great importance should be attached to the effects of smoking on pharmacodynamics and pharmacokinetics，and it must be noted in drug instructions.Of 62 857 drugs recorded，smoking affected pharmacodynamics and pharmcokinetics of 34 drugs in US drug instructions，among which 9 drugs needed dose modifications；for above drugs，Chinese drug instructions pointed out great importance should be attached to the effect of smoking on pharmacodynamics and pharmacokinetics of 6 drugs，and only one drug（erlotinid hydrochloride）needed to be modified.The label rate of smoking affecting pharmacodynamics and pharmacokinetics was relatively low in Chinese drug instructions compared to US.It is suggested that the regulatory agent should standardize and improve related description in drug instruction，correct unsuitable content，revise the items which may result in severe consequence，and set up official website which can provide all drug instructions as soon as possible.Drug manufacturers should standardize clinical study of drugs before marketing，focus on the scientificity，completeness and normalization of drug instructions.

Prescription drug；Drug instructions；Smoking；Pharmacodynamics；Pharmacokinetics

R969.1；R969.3

A

1001-0408（2016）25-3592-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.41

2015-11-23

2016-03-11）

（編輯：余慶華）

江蘇省衛(wèi)生國(guó)際（地區(qū)）交流支撐計(jì)劃自選項(xiàng)目（No.蘇衛(wèi)國(guó)合〔2012〕36號(hào)）

＊主管技師。研究方向：臨床檢驗(yàn)。E-mail：dahuastudent@sohu.com

主任技師。研究方向：藥理學(xué)。E-mail：ntlihaibo2015@163.com