呂和平, 趙　杰, 朱德育, 樊　振, 毛龍飛, 姜玉欽*

(1. 天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店　463000; 2. 河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院河南省手性醇類藥物工程技術(shù)研究中心，河南 新鄉(xiāng)　453007)

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離子液體中納米銅催化Huisgen-Click反應(yīng)

呂和平1, 趙杰1, 朱德育1, 樊振1, 毛龍飛2, 姜玉欽2*

(1. 天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店463000; 2. 河南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院河南省手性醇類藥物工程技術(shù)研究中心，河南 新鄉(xiāng)453007)

在綠色溶劑離子液體中，經(jīng)納米銅催化疊氮化合物和炔烴反應(yīng)合成了10個1,2,3-三氮唑化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。研究了催化劑、原料摩爾比、催化劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽為溶劑,n(疊氮苯) ∶n(苯乙炔)=1.0 ∶1.2,于60 ℃反應(yīng)1 h，收率高達(dá)95%。

疊氮苯； 苯乙炔； 1,2,3-三氮唑; 離子液體; 納米銅; click反應(yīng); 合成

1,2,3-三氮唑類化合物具有較強的絡(luò)合金屬離子和氫鍵的能力，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥[1-5]、農(nóng)藥[6]、生物[7-8]、材料[9-12]等領(lǐng)域。1963年，德國化學(xué)家Huisgen發(fā)現(xiàn)疊氮與炔烴進行反應(yīng)可以生成1,2,3-三氮唑，提出了1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的概念[13]。但該反應(yīng)選擇性較差，需較高的溫度和較長的反應(yīng)時間。2002年，Sharpless小組[14]發(fā)現(xiàn)亞銅鹽可以有效地催化疊氮化合物和末端炔的環(huán)加成反應(yīng)，得到區(qū)域選擇性的1,4-二取代-1,2,3-三氮唑產(chǎn)物。此后，銅催化體系成為疊氮與端基炔環(huán)加成反應(yīng)的研究熱點，包括Cu、 Cu(I)、 Cu(II)/還原體系和Cu(II)，其中金屬銅(銅絲、銅屑等)的催化效率非常低[15]。2005年，Rothenberg等[16]發(fā)現(xiàn)納米銅簇的催化效果較好，主要原因是其比表面積較大。此后，納米銅或者負(fù)載納米銅逐漸用于催化Click反應(yīng)[17-22]。

近年來，離子液體作為一類新型綠色介質(zhì), 環(huán)保高效，在有機合成中得到廣泛應(yīng)用[23-27]。而在離子液體中用納米銅催化click反應(yīng)報道較少[20]。

本文研究了在離子液體1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽[Bmim]PF6中，通過納米銅催化疊氮化合物(1a～1d, 1f, 1g, 1i )和炔烴(2a, 2e, 2h )反應(yīng)合成10個1,2,3-三氮唑化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。此方法操作簡單，反應(yīng)時間短，產(chǎn)率高，催化劑用量少，是一種環(huán)保綠色高效合成1,2,3-三氮唑的新方法。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker Avance 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；D8Advance型全自動X-射線衍射儀；SUPRA40型場發(fā)射掃描電鏡；Waters Acquity型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 納米銅的合成

室溫條件下將CuSO4·5H2O 2.50 g (10.0 mmol)溶于水(50 mL)中，加入鋅粒0.85 g(13.0 mmol)，不斷攪拌(極細(xì)顆粒的暗紅色銅粉析出，溶液由藍(lán)色變成無色)，滴入適量鹽酸溶解過量的鋅粒，反應(yīng)至無氣泡生成。過濾，濾餅用鹽酸充分洗滌后干燥得納米銅0.58 g。

(2) 3a～3j的合成(以3e為例)

在圓底燒瓶中加入納米銅催化劑0.02 g(0.3 mmol)， [Bmim]PF62.5 mL，疊氮苯(1a)1.2 g(10.0 mmol)和對甲基苯乙炔(2a)1.4 g(12.0 mmol),于60 ℃反應(yīng)1 h[TLC檢測(展開劑:A=石油醚/乙酸乙酯=6/1，V/V)]。反應(yīng)液用乙醚(10 mL)萃取，有機相減壓蒸除乙醚，經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=15 ∶1)純化得三氮唑化合物3e 2.47 g，收率95%。

用類似方法合成3a～3d, 3f～3j。其結(jié)構(gòu)及產(chǎn)率見表1。

Scheme 1

表1　3a～3j的結(jié)構(gòu)與產(chǎn)率

3a:1H NMRδ: 8.20(s, 1H), 7.95～7.89(m, 2H), 7.82～7.77(m, 2H), 7.55(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.50～7.43(m, 3H), 7.38(t,J=7.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 148.4, 137.1, 130.3, 129.8, 128.9, 128.4, 125.9, 120.5, 117.6; MS(ESI)m/z: 222{ [M+H]+}。

3b:1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.91(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.35(dd,J=16.8 Hz, 7.9 Hz, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMRδ: 148.3, 138.9, 134.8, 130.3, 128.92, 128.4, 125.9, 120.4, 117.7, 21.1; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3c:1H NMRδ: 8.21(s, 1H), 7.95～7.90(m, 2H), 7.68(dd,J=6.1 Hz, 3.4 Hz, 1H), 7.62～7.57(m, 1H), 7.50～7.43(m, 4H), 7.37(t,J=7.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 147.6, 134.9, 130.8, 130.2, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 125.9, 121.6; MS(ESI)m/z: 256 { [M+H]+}。

3d:1H NMRδ: 7.97(s, 1H), 7.94～7.91(m, 2H), 7.41～7.35(m, 7H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 147.6, 136.5, 133.8, 131.6, 130.4, 130.0, 129.0, 128.4, 126.9, 125.9, 121.2, 18.0; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3e:1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.80(dd,J=7.8 Hz, 5.9 Hz, 4H), 7.57～7.43(m, 3H), 7.27(d,J=8.1 Hz, 2H), 2.40(s, 3H);13C NMRδ: 148.5, 138.3, 137.1, 129.7, 128.7, 127.4, 125.8, 120.5, 117.3, 21.4; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3f:1H NMRδ: 7.69(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.42～7.27(m, 5H), 7.20(d,J=7.7 Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 2.36(s, 3H);13C NMRδ: 148.3, 138.0, 134.8, 129.5, 129.1, 128.8, 128.1, 127.7, 125.6, 119.2, 54.2, 21.3; MS(ESI)m/z: 250{ [M+H]+}。

3g:1H NMRδ: 8.17(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.68(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.40(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.20(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.65(s, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ: 148.7, 148.0, 141.9, 138.4, 129.6, 128.6, 127.3, 125.6, 124.3, 119.6, 53.1, 21.3; MS(ESI)m/z: 295 { [M+H]+}。

3h:1H NMRδ: 8.05(s, 1H), 7.73(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.48(dt,J=31.9 Hz, 7.4 Hz, 3H), 7.31(dd,J=8.4 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.06～6.96(m, 3H), 5.30(s, 2H);13C NMRδ: 158.2, 145.1, 137.0, 129.7, 128.9, 121.4, 120.9, 120.6, 114.8, 62.0; MS(ESI)m/z: 252{ [M+H]+}。

3i:1H NMRδ: 7.97(s, 1H), 7.64～7.59(m, 2H), 7.34～7.27(m, 2H), 7.04～6.97(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMRδ: 159.9, 158.2, 144.8 , 130.4, 129.6, 122.3, 121.3, 121.1, 114.8, 62.0, 55.7; MS(ESI)m/z: 282{ [M+H]+}。

3j:1H NMRδ: 7.81(s, 1H), 7.45～7.29(m, 6H), 7.06～6.97(m, 3H), 5.33(s, 2H), 2.22(s, 3H);13C NMRδ: 158.2, 144.1, 136.4, 133.7, 131.5, 130.0, 129.6, 126.9, 126.0, 124.3, 121.4, 114.9, 62.0, 17.9; MS(ESI)m/z: 266{ [M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.1表征

納米銅的XRD譜圖和FE-SEM圖譜分別見圖1和圖2。由圖2可見，納米銅顆粒在制備過程中發(fā)生了團聚，用其催化Huisgen-click反應(yīng)，用量少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，證明其催化活性仍然很好。經(jīng)檢測，該納米銅顆粒比表面積約為510 m2·g-1。

2θ/(°)

圖2 納米銅的FE-SEM譜圖

2.2反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成3a為例，研究了催化劑、原料配比r= [n(疊氮化合物)∶n(芳基炔)]、催化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響。

(1) 催化劑的形態(tài)

1a 10 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察催化劑的形態(tài)對3a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，納米銅在其制備過程中，雖然發(fā)生了團聚，但其催化效果仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于銅片、銅絲等，進一步驗證了銅的催化效果與比表面積緊密相關(guān)[16]。

表2　銅的形態(tài)對反應(yīng)的影響

(2)r

以納米銅為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.2(1)，考察r對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖3。由圖3可知，隨著苯乙炔物質(zhì)的量的增加，3a產(chǎn)率提高，當(dāng)r=1.0 ∶1.2時，產(chǎn)率最高(74%)。

(3) 催化劑用量

r=1.0 ∶1.2,其余條件同2.2(2)，考察納米銅的用量對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖4。由圖4可知，隨著納米銅用量的增加，產(chǎn)率增加，當(dāng)納米銅用量大于3%時，產(chǎn)率不再增加。因此，催化劑最佳用量為3%。

(4) 反應(yīng)溫度

催化劑用量3%,其余條件同2.2(3)，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖5。由圖5可知，隨著溫度的升高，產(chǎn)率增加，當(dāng)溫度達(dá)到60 ℃時，產(chǎn)率最高(92%)，而后降低。因此，最佳反應(yīng)溫度為60 ℃。

r

納米銅用量/mol%

Tempreture/℃

Time/min

(5) 反應(yīng)時間

反應(yīng)溫度為60 ℃，其余條件同2.2(4)，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖6。由圖6可知，當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到1 h時，產(chǎn)率基本不再增加。因此，最佳反應(yīng)時間為1 h。

(6) 催化體系的循環(huán)使用

探究了該納米銅催化體系能否重復(fù)使用，結(jié)果見圖7。由圖7可見，該催化體系能夠多次循環(huán)使用，而且催化效果不變。納米銅比表面積較大，易發(fā)生團聚，往往需要加入穩(wěn)定劑[20]，另外納米銅均勻地分散到反應(yīng)溶液而不能重復(fù)使用，用量較大[21]。本文所涉及的納米銅在制備過程中，無需加入穩(wěn)定劑，制備過程相對簡單[22]，用量少，雖然其表面發(fā)生了團聚，但并不影響其催化效果，有效地解決了催化劑的循環(huán)使用問題。

循環(huán)次數(shù)

在綠色溶劑離子液體[Bmim]PF6中，用納米銅催化疊氮化物和炔烴的反應(yīng)，合成了一系列1,2,3-三氮唑化合物。該方法綠色高效，反應(yīng)溫和，催化劑制備簡單、用量少、可循環(huán)使用，操作安全且底物適用范圍較廣，具有重要的實用價值。

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Huisgen-Click Reaction Catalyzed by Nano-Copper in Ionic liquid

Lü He-ping1,ZHAO Jie1,ZHU De-yu1,FAN Zhen1,MAO Long-fei2,JIANG Yu-qin2*

(1. Topfond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhumadian 463000, China; 2.Henan Engineering Research Center of Chiral Hydroxyl Pharmaceutical, School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China)

Ten 1,2,3-triazoles were synthesized with various azides and alkynes in ionic liquid, using nano-copper as catalyst. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and MS(ESI). Effects of catalyst, reactants mole ratio, amount of catalyst, reaction temperature and reaction time on the yield were investigated. The results showed that the yield was 95% under the optimum conditions([Bmim]PF6as the solvent,n(phenylazide)∶n(phenylacetylene)=1.0 ∶1.2, reaction at 60 ℃ for 1 h).

phenylazide； phenylacetylene； 1,2,3-triazole; ionic liquid; nano-copper; click reaction; synthesis

2016-06-06

河南省重點科技攻關(guān)資助項目(152102310312， 152102210285)

呂和平(1967-)，男，漢族，河南駐馬店人，高級工程師，主要從事藥物化學(xué)的研究。

姜玉欽，副教授， E-mail: zzdxjyq@sina.com

O626

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16144