阿爾吐克·艾沙

(新疆油田公司 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)研究院開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)中心，新疆 克拉瑪依　834000)

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7-脫氫膽固醇的合成工藝改進(jìn)

阿爾吐克·艾沙*

(新疆油田公司 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)研究院開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)中心，新疆 克拉瑪依834000)

以膽固醇為原料，經(jīng)?；?、氧化、還原、水解以及消除等5步反應(yīng)合成維生素D3原7-脫氫膽固醇，總收率42%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。研究了酰化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)和消除反應(yīng)條件對(duì)收率的影響。

膽固醇; 烯丙位氧化; 7-脫氫膽固醇; 合成

維生素D3(1)被廣泛認(rèn)為是一種重要的調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷平衡的物質(zhì)，臨床上主要用于治療佝僂病、老年骨質(zhì)疏松及甲狀腺機(jī)能減退癥等[1]。1的全球需求量持續(xù)增大，迫切需要開(kāi)發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、能夠工業(yè)化的合成技術(shù)來(lái)滿足不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求?，F(xiàn)有的合成方法主要是通過(guò)對(duì)7-去氫膽固醇(2)進(jìn)行光照開(kāi)環(huán)和熱異構(gòu)化兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn)[2-3]。因此尋找高效綠色的合成2的方法是合成1的關(guān)鍵步驟。

已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道了2的合成方法[4-10]。主要有以下兩種：(1)以膽固醇醋酸酯(4)為原料，經(jīng)7-位的溴代、消除以及水解反應(yīng)合成2； (2)以膽固醇醋酸酯為原料，經(jīng)7-位氧化、腙化、消除以及水解反應(yīng)合成2。方法(1)存在選擇性問(wèn)題，在消除過(guò)程中除了生成5,7-雙烯化合物外，還生成雙鍵位移副產(chǎn)物膽甾-4,6-二烯-3-醇[6]；方法(2)雖然可以很好地解決消除反應(yīng)中的選擇性問(wèn)題[8-9]，但此方法原子利用率低，反應(yīng)條件苛刻。

針對(duì)現(xiàn)有工藝中存在的諸多問(wèn)題，本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，對(duì)合成2的工藝進(jìn)行了優(yōu)化，一定程度上解決了文獻(xiàn)方法中存在的問(wèn)題。以膽固醇(3)為原料，依次經(jīng)酯化、烯丙位氧化、還原、水解以及消除反應(yīng)合成了2(Scheme 1)，總收率達(dá)42%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。研究了?；⒀趸?、還原和消除反應(yīng)條件對(duì)收率的影響。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

Scheme 1

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2合成

(1) 4的合成

在單口瓶中加入3 20.00 g(51.8 mmol)和甲苯200 mL，攪拌使其溶解，依次加入DMAP 0.32 g(2.59 mmol)和醋酐10.6 g(0.1 mol)，升溫至50 ℃反應(yīng)1 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，加入水10 mL，分液，有機(jī)相經(jīng)濃縮得淡黃色固體，用甲醇重結(jié)晶得白色晶體4 21.1 g(收率95%)， m.p.114～116 ℃ (113 ℃[11])。

(2) 7-酮基膽固醇醋酸酯(5)的合成

將4 2.1 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，用乙腈(50 mL)溶解，加入CuI 0.5 g(2.5 mmol)，于室溫緩慢滴加70% TBHP 6.43 g(50.0 mmol)，滴畢(30 min)，升溫至40 ℃，反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，分液，有機(jī)層依次用鹽酸(5%)溶液，NaHSO3溶液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷得粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得淡黃色晶體5 1.73 g，收率78%，m.p.157～159 ℃ (156～158 ℃[12])。

(3) 7-羥基膽固醇醋酸酯(6)的合成

將5 2.2 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，用混合溶劑(THF/MeOH=2/1,V/V)45 mL溶解，依次加入CeCl3·7H2O 2.8 g(7.5 mmol)和NaBH40.57 g(15.0 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h(TLC檢測(cè))。加入乙醚，劇烈攪拌下緩慢滴加5%稀鹽酸至不再產(chǎn)生氣泡為止，分液，有機(jī)層依次用5%碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(PE) ∶V(EA)=5 ∶1]純化得淡黃色晶體 6 2.04 g，收率92%， m.p. 109～111 ℃(110～111 ℃[13])。

(4) 2的合成

將6 2.2 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，再加入甲醇50 mL和氫氧化鉀0.42 g，攪拌下于50 ℃反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。用醋酸調(diào)至中性，蒸除甲醇，加入丙酮50 mL，過(guò)濾，向?yàn)V液緩慢滴加濃鹽酸5 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)12 h。用飽和碳酸氫鈉調(diào)至中性，用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)濃縮后用甲醇重結(jié)晶得白色晶體2 1.2 g，收率62%， m.p.147～149 ℃(145～150 ℃[14])；1H NMRδ： 0.61～2.42(m, 40H), 3.48(s, 1H), 3.60(m, 1H), 5.35～5.39(m, 1H), 5.53～5.55(m, 1H);13C NMRδ： 12.22, 16.69, 19.25, 21.51, 22.97, 23.22, 23.89, 24.28, 28.41, 32.37, 36.56, 37.42, 38.75, 39.52, 39.97, 41.19, 43.37, 46.69, 51.11, 54.81, 56.22, 70.80, 116.61, 120.08, 140.19, 142.11。

2　結(jié)果與討論

2.1合成條件優(yōu)化

(1) ?；磻?yīng)

在4的合成中，考察了催化劑對(duì)?；磻?yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，醋酐作為酰化試劑，以甲苯為溶劑，在室溫下反應(yīng)速率較慢，6 h后收率68%，且隨著溫度的升高，收率提升并不明顯。加入1.0 eq.的三乙胺或吡啶作催化劑，反應(yīng)收率有稍許提高。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一種高效的酰化反應(yīng)催化劑[15]。當(dāng)加入DMAP(5% mmol)催化該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)收率明顯提高。室溫下反應(yīng)1 h，收率可達(dá)95%。

表1　催化劑對(duì)4產(chǎn)率的影響*

*3 51.8 mmol，醋酐100 mmol，甲苯 200 mL。

(2) 氧化反應(yīng)

文獻(xiàn)[16]報(bào)道TBHP/CuI可用來(lái)氧化烯丙位生成α,β-共軛烯酮，將此體系運(yùn)用于4的7-位氧化?？疾炝薚BHP用量，CuI用量以及溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，反應(yīng)溫度、TBHP及CuI用量均對(duì)反應(yīng)收率產(chǎn)生較大影響。經(jīng)優(yōu)化后的較佳反應(yīng)條件為：TBHP 10 eq.， CuI 0.5 eq.，反應(yīng)溫度40 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h， 5的收率可達(dá)78%。

表2　氧化反應(yīng)條件優(yōu)化*

*4 2.0 mmol, CH3CN 20 mL, 反應(yīng)2 h。

(3) 還原反應(yīng)

相關(guān)研究報(bào)道了NaBH4/CeCl3[17]體系可用于還原α,β-共軛烯酮中的羰基，嘗試將此體系運(yùn)用于5中7-位羰基的還原?？疾炝朔磻?yīng)溫度、NaBH4及CeCl3用量對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　還原反應(yīng)條件優(yōu)化a

a5 2.0 mmol, THF 20 mL, MeOH 10 mL, 反應(yīng)1 h；

*CeCl3·7H2O)。

由表3可見(jiàn)，此混合體系還原反應(yīng)需要當(dāng)量的CeCl3才能很好地進(jìn)行；溫度較低時(shí)反應(yīng)不完全，而溫度過(guò)高時(shí)可能加速NaBH4分解，影響反應(yīng)收率。經(jīng)優(yōu)化后的最佳反應(yīng)條件為：NaBH43 eq.， CeCl3·7H2O 1.5 eq.，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時(shí)間1 h， 6的收率可達(dá)92%。

(4) 消除反應(yīng)

烯丙基醇在酸性條件下易發(fā)生消除反應(yīng)生成穩(wěn)定的共軛二烯結(jié)構(gòu)，考察了不同酸催化下此消除反應(yīng)的收率，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4　酸對(duì)消除反應(yīng)的影響*

*6 2.0 mmol, acetone 20 mL, 25 ℃, 反應(yīng)12 h。

由表4可見(jiàn)，在鹽酸的酸性介質(zhì)中，此消除反應(yīng)可得到較高的收率(62%)；而在H2SO4，p-TsOH以及CF3SO3H等酸性介質(zhì)中反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液顏色較深，產(chǎn)物較復(fù)雜，反應(yīng)效果并不讓人滿意。因此，經(jīng)過(guò)優(yōu)化得出的較佳消除反應(yīng)條件為：鹽酸作為酸性介質(zhì)，丙酮作為溶劑，室溫下反應(yīng)12 h， 2的收率可達(dá)62%。

3　結(jié)論

以膽固醇為原料，經(jīng)過(guò)?；⒀趸?、還原、水解以及消除等5步反應(yīng)制備7-脫氫膽固醇，總收率可達(dá)42%。該方法與現(xiàn)有工藝相比較，消除反應(yīng)選擇性好，原子利用率高，整條工藝毒性低、環(huán)境污染小且所得產(chǎn)品的收率和純度均理想，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。

[1]韋昌金,譚天偉. 維生素D3合成新工藝的初步設(shè)想[J].化學(xué)進(jìn)展,2003,22(10):1098-1101.

[2]Fuse S, Mifune Y, Tanabe N,etal. Continuous-flow synthesis of activated vitamin D3and its analogues[J].Org Biomol Chem,2012,10：5205-5211.

[3]劉建剛,王子強(qiáng). 維生素D3的合成工藝改進(jìn)[J].合成化學(xué),2015,23(8):760-762.

[4]Dugas D, Brunel J M. Synthesis of 7-dehydro-cholesterol through a palladium catalyzed selective homoannular conjugated diene formation[J].J Mol Catal A Chem,2006,253:119-122.

[5]Rahman F, Tan T W. Synthesis of 7-dehydrocholestrol through hexacarbonyl molybdenum catalyzed elimination reaction[J].Bull Chem Soc Ethiop,2011,25(2):247-254.

[6]薛家祿,馬志軍. 一種7-去氫膽固醇制備方法:CN 102 702 295A[P].2012.

[7]Kurek T A, Michalak K, Wicha J. Synthesis of 17-epi-calcitriol from a common androstane derivative,involving the ring B photochemical opening and the intermediate triene ozonolysis[J].J Org Chem,2005,70:8513-8521.

[8]李榮杰, 尚海濤, 吳鵬舉,等. 一種制備7-去氫膽固醇的方法:CN 102 030 794A[P].2011.

[9]金燦,蘇為科,王子強(qiáng),等. 25-羥基-7-脫氫膽固醇合成方法:CN 104 910 231A[P].2015.

[10]查娟，高啟楠，張丹丹，等. 7-脫氫膽固醇的合成工藝研究[J].華西藥學(xué)雜志,2009,29(10):33-35.

[11]Eshghi H, Shafieyoon P. P2O5/SiO2as a mild and efficient reagent for acylation of alcohols,phenols and amines under solvent-free conditions[J].J Chem Res,2004,12:802-805.

[12]Cui J G, Fan L, Huang L L,etal. Synthesis and evaluation of some steroidal oximes as cytotoxic agents:Structure/activity studies(I)[J].Steroids,2009,74:62-72.

[13]Carvalho J F S, Silva M M C, Moreira J N,etal. Efficient chemoenzymatic synthesis,cytotoxic evaluation,and SAR of epoxysterols[J].J Med Chem,2009,52:4007-4019.

[14]Hamied K A, Bakshi V M. Modifications in the synthesis of provitamin D3[J].Indian J Pharm,1963,25:52-53.

[15]謝斌,孟麗麗,肖義軍,等. 雙氫青蒿素-單硝酸異山梨酯拼合物的合成及其體外抗腫瘤活性[J].合成化學(xué),2011,19(1):62-65.

[16]Ang W J, Lam Y. Allylic and benzylic sp3C—H oxidation in water[J].Org Biomol Chem,2015,13:1048-1052.

[17]Trinadhachari G N, Kamat A G, Prabahar K J,etal. Commercial scale process of galanthamine hydrobromide involving luche reduction:Galanthamine process involving regioselective 1,2-reduction ofα,β-unsaturated ketone[J].Org Process Res Dev,2013,17(3):406-412.

Process Improvement on the Synthesis of 7-Dehydrocholesterol

Aertuke AISHA*

(Development Lab Center of Research Institute of Experiment and Detection, Xinjiang Oilfield Company, Karamay 834000, China)

7-Dehydrocholesterol, the provitamin D3, was prepared by acetylation, oxidation, reduction, hydrolysis and elimination reactions from cholesterol with 42% total yield. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR. The effects of acetylation reaction, oxidation reaction, reduction reaction and elimination reaction conditions on the yield were studied.

cholesterol; allylic oxidation; 7-dehydrocholesterol; synthesis

2016-06-06

阿爾吐克·艾沙(1977-)，男，維吾爾族，新疆克拉瑪依人，工程師，主要從事石油產(chǎn)品質(zhì)量控制及石油助劑的開(kāi)發(fā)研究。 Tel. 0990-6868024， E-mail： aetk@petrochina.com.cn

O624.12

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16143