王　嶸　易　敏　楊世榮　柴麗霞　肖菊香

(青海省第五人民醫(yī)院，青?！∥鲗帯?10007)

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細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療老年腫瘤患者的安全性及有效性

王嶸易敏楊世榮柴麗霞肖菊香1

(青海省第五人民醫(yī)院，青海西寧810007)

目的探討細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞治療惡性腫瘤的安全性和有效性。方法選取老年腫瘤患者143例，CIK細(xì)胞治療4個(gè)療程，隨訪觀察療效、生活質(zhì)量、免疫功能的變化。結(jié)果近期療效有效率為62.24%?；颊逰PS評(píng)分在治療前為(37.8±10.2)分，治療后為(53.4±9.9)分。治療后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞亞群比例均顯著升高(P<0.05)，CD3+CD4+細(xì)胞亞群變化無顯著差異。143例患者中有10例(6.99%)發(fā)生不良反應(yīng)，主要為發(fā)熱。結(jié)論CIK細(xì)胞治療為中晚期惡性腫瘤患者提供了新的治療方法，并且在改善患者生活質(zhì)量方面具有其他療法無法比擬的優(yōu)勢(shì)。

惡性腫瘤；CIK細(xì)胞治療；臨床療效

目前針對(duì)腫瘤的治療手段主要為手術(shù)、放化療及靶向治療，但是傳統(tǒng)治療手段之后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)極大地制約了腫瘤的臨床治療效果。在此背景下，細(xì)胞治療因能夠有效控制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生活質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)患者帶瘤存活，在腫瘤患者，尤其是晚期腫瘤患者的治療中越來越受到重視。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞，可以通過非特異的方式殺傷腫瘤細(xì)胞，并清除腫瘤患者體內(nèi)殘留的微小病灶〔1，2〕，在多種腫瘤的治療中得到了廣泛地驗(yàn)證。本中心自2015年開始應(yīng)用CIK細(xì)胞治療中晚期腫瘤患者，本文擬分析其安全性及有效性。

1　材料和方法

1.1研究對(duì)象本研究收集2015年1月至2016年3月青海省腫瘤醫(yī)院收治的老年腫瘤患者143例，均為中晚期腫瘤患者，男100例，女43例，平均年齡74.10歲。其中肺癌39例，肝癌及胃癌各11例，食管癌及結(jié)腸癌各10例，胰腺癌9例，淋巴瘤及腎癌各8例，宮頸癌7例，惡性黑色素瘤6例，卵巢癌4例，膽囊癌3例，胸腺癌、喉癌、膀胱癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤及乳腺癌各2例，其他類型腫瘤患者7例。所有患者均經(jīng)病理診斷確診并自愿接受CIK細(xì)胞治療。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員后審核通過并與患者簽訂知情同意書。患者在接受CIK細(xì)胞治療前采集血樣進(jìn)行免疫細(xì)胞功能分析及常規(guī)生理生化指標(biāo)檢測(cè)；在細(xì)胞回輸過程中進(jìn)行心電及體溫檢測(cè)；并于細(xì)胞回輸后2 w采集血液樣本進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)。

1.2儀器試劑熒光素標(biāo)記的流式細(xì)胞術(shù)分析抗體PE-CD56、Percp-Cy5.5-CD4、FITC-CD3e、APC-CD8a采購(gòu)于美國(guó)BD公司。淋巴細(xì)胞表型使用美國(guó)BD公司FACS Calibur儀器分析，流式數(shù)據(jù)由Flowjo 7.6.1軟件分析處理。

1.3CIK細(xì)胞制備及回輸流程CIK細(xì)胞培養(yǎng)及回輸由英普樂孚生物技術(shù)(上海)有限公司負(fù)責(zé)?；颊呓?jīng)血細(xì)胞單采機(jī)采集外周血單核細(xì)胞，并按CIK細(xì)胞誘導(dǎo)方式體外培養(yǎng)14 d后獲得CIK細(xì)胞。

1.4療效評(píng)價(jià)近期療效評(píng)價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)〔3〕分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。生活質(zhì)量改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為KPS評(píng)分提高20分以上；有效為KPS評(píng)分提高10分以上；無效為KPS評(píng)分提高10分以下或降低。有效率(RR)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。療效評(píng)價(jià)于全部細(xì)胞回輸完成1個(gè)月后進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS12.0軟件行t或χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1療效分析共計(jì)143例患者接受CIK治療，其中CR 21例(14.69%)，PR 68例(47.55%)，SD 49例(34.27%)，PD 5例(3.50%)；近期療效有效率為62.24%。患者自述食欲增加38例(26.57%)，睡眠質(zhì)量提高60例(41.96%)，乏力癥狀改善88例(61.54%)。患者KPS評(píng)分在治療前為(37.8±10.2)分，中位得分43分；治療后平均得分(53.4±9.9)分，中位得分56分。

2.2不良反應(yīng)分析143例接受CIK治療的患者中僅有10例(6.99%)發(fā)生不良反應(yīng)主要為發(fā)熱，其中5例體溫超過38.8℃，予物理降溫或藥物治療后情況均有好轉(zhuǎn)。其他不良反應(yīng)癥狀包括寒戰(zhàn)(5.59%)，乏力(1.40%)，胸悶(0.70%)等，多數(shù)不良反應(yīng)可在細(xì)胞回輸后1～2 d內(nèi)自行緩解。

2.3外周血免疫細(xì)胞表型變化CIK細(xì)胞回輸4 w后CD3+，CD3+CD8+，CD3+CD56+細(xì)胞亞群比例均顯著升高；CD3+CD4+細(xì)胞亞群變化無顯著差異，見表1。

表1　CIK細(xì)胞回輸前后免疫細(xì)胞表型變化

3　討　論

CIK細(xì)胞是由患者外周血單核細(xì)胞在體外經(jīng)CD3抗體激活及高IL-2水平培養(yǎng)條件下分化得到的一群異質(zhì)化細(xì)胞，其中行使主要腫瘤殺傷功能的是CD3+CD56+細(xì)胞亞群，約占全體CIK細(xì)胞總數(shù)的約30%。CIK細(xì)胞中CD3+CD56+細(xì)胞亞群所占比例與其臨床療效之間呈正相關(guān)〔4，5〕。同時(shí)機(jī)制研究顯示CIK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞是以一種MHC非依賴的方式進(jìn)行的〔6〕，這使得CIK細(xì)胞殺傷腫瘤具有非特異性，極大拓展了CIK細(xì)胞回輸?shù)呐R床適應(yīng)證。本研究顯示CIK細(xì)胞療法在中晚期腫瘤患者中的效果顯著。此外，接受CIK細(xì)胞治療的患者普遍自訴睡眠，食欲等明顯好轉(zhuǎn)，體力增強(qiáng)或化療引起的不適癥狀減輕；患者的KPS評(píng)分也顯著增加。與此同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)回輸后患者體內(nèi)CD3+T細(xì)胞亞群及CD3+CD56+細(xì)胞亞群數(shù)量均顯著提高。值得注意的是，該檢測(cè)是在患者回輸細(xì)胞后1個(gè)月進(jìn)行的，暗示回輸?shù)腃IK細(xì)胞可以在體內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間的生理功能或具有一定的免疫調(diào)理作用。因此，CIK細(xì)胞治療在改善腫瘤患者生活質(zhì)量及改善放化療臨床治療效果方面具有其他治療策略無法比擬的優(yōu)勢(shì)〔7，8〕。根據(jù)本中心臨床觀察，引起患者不良反應(yīng)的首要風(fēng)險(xiǎn)因素是微生物污染。嚴(yán)格控制細(xì)胞培養(yǎng)流程并按規(guī)范進(jìn)行微生物檢測(cè)對(duì)于防范回輸不良反應(yīng)意義重大。其次，細(xì)胞培養(yǎng)體系中殘留的IL-2也可引起患者體溫升高。除此以外，患者自身的狀態(tài)及化療策略也可能與回輸后的不良反應(yīng)存在一定關(guān)系，但仍需更多臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)支持。綜上，CIK細(xì)胞治療技術(shù)為中晚期惡性腫瘤患者提供了新的治療手段，但是對(duì)于CIK細(xì)胞回輸?shù)呐R床效率評(píng)估尚缺少大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)證明。

1Parkin DM，Bray FI，Devesa SS.Cancer burden in the year 2000.The global picture〔J〕.Eur J Cancer，2001；37(8)：4.

2郝建峰，田敏，夏禾愛，等.自體CIK細(xì)胞過繼免疫治療惡性腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.實(shí)用醫(yī)技雜志，2004；11(8B)：1540-2.

3莫晨，黃燕蘋，吳小娥，等.DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療晚期消化道腫瘤的臨床療效〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011；19(3)：479-83.

4王浩，蘇文，毛光華，等.DC-CIK 過繼免疫治療聯(lián)合化療對(duì)食管癌患者 T 細(xì)胞亞群的影響〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014；21(28)：1-3.

5李新靈，王志爽，邵曉楓，等.CIK細(xì)胞體外誘導(dǎo)培養(yǎng)及對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒作用〔J〕.天津醫(yī)藥，2013；8(41)：759-62.

6黃建云，鄧暉，高小華，等.健康人和腫瘤患者CIK細(xì)胞的生物學(xué)特 性比較〔J〕.世界腫瘤雜志，2010；9(1)：8-12.

7郝希山，任秀寶.實(shí)體腫瘤細(xì)胞免疫治療〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版 社，2010：3.

8楊鐵明，王建.腫瘤的CIK細(xì)胞過繼性免疫治療臨床研究〔J〕.臨床研究，2011；9(12)：62-3.

〔2016-04-12修回〕

(編輯李相軍)

肖菊香(1962-)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤內(nèi)科治療及研究。

王嶸(1975-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科治療及研究。

R730.51

A

1005-9202(2016)16-3990-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.055

1西安交通大學(xué)第一醫(yī)院