劉揚(yáng)帆　萬里新　屈中玉　張永喜

(南陽市中心醫(yī)院，河南　南陽　473000)

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持續(xù)熱灌注化療對老年惡性胸腔積液患者血管內(nèi)皮生長因子及免疫功能的影響

劉揚(yáng)帆萬里新屈中玉張永喜1

(南陽市中心醫(yī)院，河南南陽473000)

目的探討持續(xù)熱灌注化療對老年惡性胸腔積液患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及免疫功能的影響。方法選擇非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的84例患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為熱灌注組和常規(guī)灌注組各42例。熱灌注組接受持續(xù)熱灌注化療，常規(guī)灌注組接受常規(guī)灌注化療，比較兩組患者胸水中血管內(nèi)皮生長因子、血清中免疫球蛋白含量、治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果熱灌注組有效率(85.71%)明顯高于常規(guī)灌注組(66.67%，χ2=4.200,P<0.05)。熱灌注組患者胸水中血管內(nèi)皮生長因子VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量顯著低于常規(guī)灌注組(t=7.183～8.912,P<0.05)，血清中免疫球蛋白IgG、IgM、IgA的含量明顯高于常規(guī)灌注組(t=6.658～7.383,P<0.05)；兩組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(76.19% vs 64.29%)(χ2=1.424,P<0.05)。結(jié)論持續(xù)熱灌注化療有助于抑制老年惡性胸腔積液患者VEGF的生成，改善免疫功能，提高療效。

肺癌；惡性胸腔積液；熱灌注化療；血管內(nèi)皮生長因子；免疫功能

惡性胸腔積液是肺癌晚期最常見的并發(fā)癥，胸腔內(nèi)大量積液影響肺臟的擴(kuò)張并造成明顯的呼吸困難，影響患者終末期的生存質(zhì)量。常規(guī)胸腔灌注化療能夠在一定程度殺滅局部癌細(xì)胞、減少胸水生成，但仍有部分患者的療效并不理想。如何改善胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液的療效一直是臨床研究的熱點(diǎn)〔1〕。熱療是近年來發(fā)展起來的惡性腫瘤治療方法，利用腫瘤組織和正常組織對溫度耐受程度不同的特點(diǎn)殺滅癌細(xì)胞。本文探討持續(xù)熱灌注化療對老年惡性胸腔積液患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及免疫功能的影響。

1　對象與方法

1.1對象選擇2012年5月至2015年8月在我院確診為非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液的84例患者，所有患者經(jīng)肺組織穿刺活檢、支氣管鏡活檢、胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診，排除合并嚴(yán)重肝腎功能不全、呼吸道感染的患者。報(bào)請醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)后所有患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為熱灌注組和常規(guī)灌注組各42例。熱灌注組男29例，女13例；年齡61～75〔平均(65.38±7.28)〕歲；KPS評分(64.47±6.32)分。常規(guī)灌注組男26例，女16例；年齡61～74〔平均(63.98±6.18)〕歲；KPS評分(64.42±6.28)分。兩組患者性別、年齡、KPS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2灌注化療方法采用我院RHL-2000A型體腔熱灌注治療系統(tǒng)(吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司)，患者取坐位后進(jìn)行胸水超聲定位，確定胸水部位及胸腔穿刺點(diǎn)后進(jìn)行胸腔穿刺，一處穿刺針連接循環(huán)管的入路、另一處穿刺針連接循環(huán)管的出路。熱灌注組進(jìn)行熱灌注化療：將45℃的生理鹽水經(jīng)熱化療灌注機(jī)注入胸腔，流速為300～600 ml/min、總量3 000～8 000 ml，灌注過程中通過體外變溫箱將生理鹽水加熱至(42±1)℃，待灌注引流出的血性液體或黃色液體逐步轉(zhuǎn)為透明澄清后改用含有順鉑50 mg/m2的2 000～2 500 ml生理鹽水進(jìn)行灌注，每次進(jìn)行1～1.5 h、每周3次，3次為1個(gè)療程。對照組進(jìn)行常規(guī)灌注化療：胸腔穿刺后進(jìn)行放胸水操作，待液體全部引流后將50 mg/m2的順鉑灌注入胸腔。

1.3檢測指標(biāo)

1.3.1胸水中VEGF含量化療前和化療后4 w，采集胸水標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量。試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2血清中免疫球蛋白的含量化療前和化療后4 w，采集外周血4 ml，3 000 r/min離心4 min后得到血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM的含量。試劑均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕完全緩解(CR)：患者癥狀消失，積液完全消失，且穩(wěn)定4 w以上；部分緩解(PR)：患者癥狀改善，積液減少≥50%，連續(xù)4 w無增長；穩(wěn)定(NC):患者積液減少<50%，或增加≤25%；進(jìn)展(PD):患者胸腔積注增加或惡化。有效率為完全緩解與部分緩解所占百分比。

2　結(jié)　果

2.1臨床療效熱灌注組CR 14例，PR 22例，NC 4例，PD 2例，有效率85.71%，明顯高于常規(guī)灌注組(66.67%，CR 10例，PR 18例，NC 8例，PD 6例，χ2=4.200,P<0.05)。

2.2胸水中VEGF的含量化療前，兩者患者的胸水中VEGFA、VEGFB、VEGFC的含量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；化療后，兩組VEGF含量均明顯降低，且熱灌注組顯著低于常規(guī)灌注組(P<0.05)。見表1。

2.3血清中免疫球蛋白的含量化療前，兩者患者的血清中IgG、IgM、IgA含量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；化療后，兩組IgG、IgM、IgA的含量均明顯升高，且熱灌注組明顯高于常規(guī)灌注組(P<0.05)。見表2。

表1　兩者患者化療前后胸水中VEGF含量比較

表2　兩者患者化療前后血清中免疫球蛋白的含量比較±s,n=42,g/L)

2.4不良反應(yīng)熱灌注組發(fā)生惡心嘔吐8例，白細(xì)胞減少6例，血小板減少8例，乏力10例；常規(guī)組發(fā)生惡心嘔吐7例，白細(xì)胞減少5例，血小板減少7例，乏力8例。不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，且均在停藥后1 w內(nèi)恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(76.19% vs 64.29%)(χ2=1.424,P<0.05)。

3　討　論

惡性胸腔積液是肺癌晚期最常見的并發(fā)癥，臨床上處理胸腔積液的常規(guī)方式是胸腔引流，但是反復(fù)多次引流胸腔內(nèi)積液會造成大量蛋白質(zhì)隨胸腔積液而丟失，進(jìn)而加速機(jī)體功能衰竭的速度，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量〔3〕。在胸腔積液引流的同時(shí)進(jìn)行胸腔灌注化療能夠使化療藥物直接作用于局部病灶，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)減少胸水的生成。相關(guān)研究報(bào)道，順鉑單藥胸腔內(nèi)灌注化療治療胸腔積液的有效率能夠達(dá)到51%，輔助以中藥抗癌藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物等能夠進(jìn)一步增加有效率〔4〕。

盡管如此，仍有部分惡性胸腔積液患者的治療效果不佳，尤其是惡性程度較高、分期較差的患者，難以通過胸腔灌注化療抑制胸水的生成〔5〕。熱療是近年來發(fā)展起來的惡性腫瘤治療方法，利用物理能量在局部腫瘤組織中的蓄積產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織的溫度升高殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)不影響正常細(xì)胞的功能。熱療的關(guān)鍵在于使全部腫瘤組織均產(chǎn)生熱效應(yīng)、發(fā)生溫度升高并持續(xù)一段時(shí)間，保證100%的癌細(xì)胞均受到熱療的影響而發(fā)生凋亡、壞死〔6〕。

體腔熱灌注是惡性腫瘤熱療的方式之一，通過在體外將含有化療藥物的生理鹽水加溫到45℃左右并灌注進(jìn)入胸腔，而后在體外通過射頻加熱的方式使胸腔內(nèi)化療藥物的溫度保持在40℃～43℃并持續(xù)到化療結(jié)束。正常組織能夠承受45℃～47℃的溫度，因而局部40℃～43℃的溫度在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)不會影響正常細(xì)胞的功能〔7〕。此外，局部熱療能夠使病灶內(nèi)血管擴(kuò)張，有利于化療藥物的吸收，增加病灶內(nèi)藥物的濃度、增強(qiáng)藥物對癌細(xì)胞的殺傷效力〔8〕。

VEGF參與了惡性腫瘤局部血管新生的過程，能夠增加新生血管的數(shù)目，有利于癌細(xì)胞的增殖和侵襲〔9〕。本研究結(jié)果提示持續(xù)熱灌注化療能夠更有效地殺傷癌細(xì)胞、減少局部VEGF的產(chǎn)生、阻礙肺癌病情的發(fā)展。

免疫球蛋白是參與體液免疫過程的重要分子，血清中免疫球蛋白的含量與全身營養(yǎng)狀態(tài)以及免疫功能直接相關(guān)。本研究中，熱灌注組患者胸水中IgG、IgM、IgA的含量顯著高于常規(guī)灌注組，說明持續(xù)熱灌注化療能夠更有效改善機(jī)體免疫功能。

綜上所述，持續(xù)熱灌注化療有助于抑制老年惡性胸腔積液患者VEGF的生成，改善免疫功能，提高治療效果。其作用機(jī)制還有待更多的研究。

1王利娟，張紅巧，巴楠，等.胸腔循環(huán)熱灌注化療治療惡性胸腔積液臨床研究〔J〕.中華全科醫(yī)師雜志，2014;13(1):53-4.

2康艷霞，閔婕，附艦，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑胸腔循環(huán)熱灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013;21(11)：2485-7.

3張峻青，吳鐵鷹.胸腔循環(huán)熱灌注化療治療肺癌胸腔積液54例〔J〕.腫瘤研究與臨床，2012;24(2)：125-6.

4宋偉.胸腔熱灌注治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液療效觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2014;54(17)：76-8.

5許煥利，張青.熱療結(jié)合胸腔灌注藥物治療惡性胸腔積液〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010;18(9)：1875-7.

6夏春偉，陳文萍，徐玲，等.胸腔內(nèi)注射順鉑及香菇多糖治療老年惡性胸腔積液的臨床觀察〔J〕.臨床肺科雜志，2011;16(2)：225-6.

7張林，王季堃，王莉.rAd-p53注射液聯(lián)合熱化療治療老年性非小細(xì)胞肺癌胸腔積液41例〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015;35(1):213-4.

8Arakelian E,Torkzad MR,Bergman A,etal.Pulmonary influences on early post-operative recovery in patients after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy treatment:a retrospective study〔J〕.World J Surg Oncol,2012;10:258.

9韓娜，張孟賢，于世英，等.貝伐單抗順鉑/培美曲塞治療非鱗癌性非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013;42(5):588-91,604.

〔2015-12-31修回〕

(編輯徐杰)

河南省衛(wèi)生廳衛(wèi)生政策研究課題(No.YWZY2011021)

萬里新(1967-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤微創(chuàng)治療研究。

劉揚(yáng)帆(1978-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤方面研究。

R73

A

1005-9202(2016)16-3986-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.053

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院