喬偉強(qiáng)　潘淋淋　寇長貴　文慶一　趙亞寧　李　珂　楊　明

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科，吉林　長春　130021)

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局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解與預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

喬偉強(qiáng)潘淋淋寇長貴1文慶一趙亞寧李珂楊明

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科，吉林長春130021)

目的對(duì)局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解與預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。方法從Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解和預(yù)后的文獻(xiàn)，用比值比(OR)評(píng)價(jià)局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解和預(yù)后的關(guān)系，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值，用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8篇文獻(xiàn)(英文6篇，中文2篇)，局部晚期乳腺癌患者共1 376例。5年總生存率(OS)(OR=5.16，95%CI：2.98～8.94)、5年無病生存率(DFS)(OR=5.17，95%CI：3.26～8.20)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。結(jié)論局部晚期乳腺癌新輔助化療后獲得病理完全緩解患者的5年OS和DFS均高于未獲得病理完全緩解患者，提示局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得病理完全緩解與預(yù)后呈正相關(guān)。

局部晚期乳腺癌；新輔助化療；病理完全緩解；預(yù)后；Meta分析

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥之一，陳萬青〔1〕等統(tǒng)計(jì)2015年中國乳腺癌發(fā)病率約為15%，居女性腫瘤發(fā)病率第1位；死亡率約為7%，居女性腫瘤死亡率第6位，嚴(yán)重威脅女性健康。由于經(jīng)濟(jì)和健康意識(shí)等原因，在我國有相當(dāng)比例的患者在就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)展為局部晚期乳腺癌(LABC)。LABC是指病變在乳房內(nèi)廣泛浸潤或合并有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但臨床上未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌〔2〕。LABC在發(fā)展中國家占乳腺癌的30%～60%〔3〕，其切除率低預(yù)后差，是一個(gè)非常突出的臨床問題，其主要治療方法之一就是新輔助化療(NAC)〔4〕；新輔助化療可以降低腫瘤分期，將不可手術(shù)的乳腺癌變成可手術(shù)的乳腺癌，提高手術(shù)切除率及保乳率同時(shí)監(jiān)控治療期間患者的反應(yīng)性〔5〕。預(yù)測新輔助化療療效的指標(biāo)對(duì)評(píng)價(jià)療效及判斷患者預(yù)后至關(guān)重要。有研究證明，病理完全緩解(pCR)是遠(yuǎn)期療效的替代指標(biāo)〔5〕。因此，本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，對(duì)國內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)LABC患者新輔助化療后獲得pCR患者的生存和預(yù)后的相關(guān)性文章進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，以探討新輔助化療后獲得pCR在LABC癌患者預(yù)后結(jié)果中的價(jià)值。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。手工檢索近5年重要國際腫瘤學(xué)會(huì)議記錄，如美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)、圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議。當(dāng)同一個(gè)研究有多篇文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)，只評(píng)估最新、最近的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。中文檢索詞包括局部晚期乳腺癌、新輔助化療、病理完全緩解、預(yù)后等。英文檢索詞包括locally advanced breast cancer、neoadjuvant chemo therapy、pathological complete response、and prognosis等。文獻(xiàn)檢索語言為英語或中文，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫至2015年12月。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①所有研究的患者均經(jīng)過病理診斷為乳腺癌；②局部治療前接受新輔助化療的LABC；③文獻(xiàn)記錄獲得病理完全緩解與未獲得病理完全緩解患者的比例及預(yù)后關(guān)系；④生存預(yù)后研究指標(biāo)包括5年總生存率和5年無病生存率。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①術(shù)前接受放療或內(nèi)分泌治療的LABC；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議報(bào)告、Meta分析等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算總OR值和其95%可信區(qū)間(CI)。用χ2檢驗(yàn)驗(yàn)證所納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。若P異質(zhì)性≥0.10或者I2<50%，表明各文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P異質(zhì)性<0.10，或者I2>50%，表明各文獻(xiàn)間有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，使用Stata 12.0軟件進(jìn)行Begg檢驗(yàn)計(jì)算P值判斷發(fā)表偏倚情況。

1.5敏感性分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型研究單項(xiàng)研究對(duì)總合并效應(yīng)的影響，進(jìn)行敏感性分析。

1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括3個(gè)方面，即研究對(duì)象的選擇、研究對(duì)象的可比性和暴露確定該量表滿分為9分〔6〕。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)篩選情況及納入研究的特征依據(jù)上述檢索策略，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終有8篇文獻(xiàn)納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔7～14〕，共計(jì)1 376例LABC患者，其中英文研究6篇〔7～12〕，中文研究2篇〔13,14〕。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1　納入研究的基本特征及其NOS評(píng)分

pCR：病理完全緩解；ypT0/is：乳腺原發(fā)灶(包括導(dǎo)管原位癌)中未檢測到浸潤性癌灶；ypT0/is ypN0：乳腺原發(fā)灶(包括導(dǎo)管原位癌)及腋下淋巴結(jié)未檢測到浸潤性癌灶

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

2.2LABC新輔助化療獲得pCR的5年總生存情況共有8篇文獻(xiàn)(1 376名患者)提供了5年總生存率(OS)相關(guān)數(shù)據(jù)，每篇文獻(xiàn)及總的OR值及其95%CI見圖2。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)P=0.97，I2=0%，各研究同質(zhì)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，總OR值為5.16(95%CI：2.98～8.94)，組間5年OS異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.86，P<0.01)。

圖2　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR患者的5年總生存率

2.3局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存情況共有8篇文獻(xiàn)(1 376名患者)提供了5年無病生存率(DFS)相關(guān)數(shù)據(jù)，每篇文獻(xiàn)及總的OR值及其95%CI見圖3。異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)P=0.45，I2=0%，各研究同質(zhì)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，總OR值為5.17(95%CI：3.26～8.20)，組間5年DFS率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.98，P<0.01)。

圖3　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR患者的5年無病生存率

2.4發(fā)表偏倚以LABC新輔助化療獲得pCR的5年OS的OR值作為效應(yīng)量利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，Begg 檢驗(yàn)所得P=0.026(見圖4)，提示存在發(fā)表偏倚。以LABC新輔助化療獲得pCR的5年DFS率的OR值作為效應(yīng)量利用RevMan5.3軟件制作漏斗圖，Begg 檢驗(yàn)所得P=0.113(見圖5)，提示不存在發(fā)表偏倚。

2.5敏感性分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型時(shí)P>0.1，I2=0%，不存在異質(zhì)性，敏感性低。使用Stata 12.0軟件進(jìn)行單項(xiàng)研究對(duì)總合并效應(yīng)的影響的敏感性分析，LABC新輔助化療獲得pCR的5年OS率和DFS率的各項(xiàng)研究都在可信區(qū)間范圍內(nèi)并且都接近總效應(yīng)量，提示敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。見圖6和圖7。

圖4　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年總生存率漏斗圖

圖5　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存率漏斗圖

圖6　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年總生存率敏感性分析

圖7　局部晚期乳腺癌新輔助化療獲得pCR的5年無病生存率敏感性分析

3　討　論

已有研究證明新輔助化療后獲得pCR是乳腺癌OS、DFS和無復(fù)發(fā)生存(RFS)的預(yù)測指標(biāo)〔15〕，進(jìn)一步的研究證實(shí)新輔助化療后獲得pCR是三陰性乳腺癌OS、DFS和人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌OS與無事件生存(EFS)的效應(yīng)指標(biāo)〔16,17〕。有一些研究對(duì)局部晚期乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的預(yù)后進(jìn)行研究報(bào)道但病例數(shù)少，尚存爭議，缺乏共識(shí)與依據(jù)〔12,18〕。本研究運(yùn)用Meta分析對(duì)以往的研究結(jié)果進(jìn)行定量分析，評(píng)價(jià)LABC這一特殊類型新輔助化療后獲得pCR與OS和DFS的相關(guān)性，為乳腺癌的規(guī)范化和個(gè)體化治療提供依據(jù)。

結(jié)果顯示，LABC新輔助化療后，獲得pCR患者的OS率是未獲得pCR患者OS率的5.16倍；獲得pCR患者的DFS率是未獲得pCR患者DFS率的5.17倍，獲得pCR患者的OS和DFS均顯著延長。OS(OR=5.16，95%CI：2.98～8.94)、DFS(OR=5.17，95%CI：3.26～8.20)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。提示新輔助化療獲得pCR的LABC患者有更大的臨床獲益。此外，本研究的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，提示本研究結(jié)果可信度較高。

新輔助化療方案中的化療周期與次數(shù)、用藥順序及藥物劑量〔19～21〕，HER2陽性患者是否聯(lián)合靶向藥物治療〔22〕，分子分型〔23〕都是影響pCR高低的因素，進(jìn)而可能會(huì)影響乳腺癌患者的預(yù)后。本研究提示LABC的治療應(yīng)根據(jù)臨床效果及時(shí)調(diào)整新輔助化療方案，爭取獲得更高的pCR率，使患者獲得更長的無病生存和總生存時(shí)間。

本研究的局限性：只檢索了英語和漢語這兩種語言的文獻(xiàn)，這可能是產(chǎn)生發(fā)表偏倚的原因。本研究納入文獻(xiàn)的樣本量較小，可能是由于近年隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展和提高，乳腺癌的早期診斷和治療不斷完善，導(dǎo)致LABC患者數(shù)量下降。此外，LABC中有不同的分子分型，手術(shù)后是否聯(lián)合內(nèi)分泌治療、放療等局部治療都可能影響患者的生存和預(yù)后。在以后的臨床研究實(shí)踐中還需要進(jìn)行更高質(zhì)量、更大樣本、更多亞組分型的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證LABC新輔助化療PCR與預(yù)后的關(guān)系。

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〔2016-04-11修回〕

(編輯徐杰)

吉林省科技廳科研基金資助課題(No.20150312033ZG)

楊明(1967-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事乳腺癌的早期診斷與綜合治療研究。

喬偉強(qiáng)(1989-)，男，在讀碩士，主要從事乳腺癌的早期診斷與綜合治療研究。

R737.9

A

1005-9202(2016)16-3982-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.052

1吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院