范　華　　付　榆　　張　宣　　劉　娟　　余丹菲　　陳　卉

四川省樂山市人民醫(yī)院腫瘤血液科，四川樂山　614000

地西他濱聯(lián)合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的效果比較

范華付榆張宣劉娟余丹菲陳卉

四川省樂山市人民醫(yī)院腫瘤血液科，四川樂山614000

目的 分析地西他濱聯(lián)合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的效果差異。 方法 回顧性分析2012年10月～2013年10月樂山市人民醫(yī)院腫瘤血液科收治的MDS和AML患者的臨床資料，將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組患者接受地西他濱聯(lián)合半程CAG方案治療，觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療，對(duì)比兩組患者的治療效果、毒副作用、生存相關(guān)指標(biāo)等的差異。結(jié)果治療后，觀察組治療后緩解率及總反應(yīng)率均高于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療過程中肺部感染、腦出血、嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組治療后中位療程數(shù)顯著少于對(duì)照組，中位總生存時(shí)間顯著長于對(duì)照組，1年生存率、2年生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療MDS和AML可以更為有效地提升治療效果，延長患者生存時(shí)間，同時(shí)不增加患者的毒副作用發(fā)生率。

骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血??；CAG方案；地西他濱

［Abstract］Objective To analyze the difference of the effect of Decitabine combined uith half and full course of CAG regimen in the treatment ofmyelodysplastic syndrome（MDS）and acutemyeloid leukemia（AML）.Methods The clinical data of patientswith MDSand AML admitted to Department of Tumor and Hematology，the People's Hospital of Leshan City from October 2012 to October 2013 was analyzed retrospectively，all patients were divided into control group and observation group，the control group received Decitabine combined with half course of CAG regimen，the observation group received Decitabine combined with full course of CAG regimen.The differences of curative effect，side effects，survival related indicators of the two groupswere compared.Results After treatment，the remission rate and overall response rate of observation group were significantly higher than those of control group（P＜0.05）；the incidence of lung infection，brain hemorrhage，severe bone marrow suppression，severe neutropenia and thrombocytopenia during treatment in the observation group were all significantly lower than those of control group（P＜0.05）；the number ofmedian treatment course of observation group was less than that of control group，themedian overall survival time was longer than that of control group，the 1-year survival rate and 2-year survival rate were all higher than those of control group，the differences were all statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Decitabine combined with full course of CAG regimen in the treatment of MDSand AML canmore effectively improve the therapeutic effect and prolong the survival time，without increasing the incidence of side effects.

［Key words］Myelodysplastic syndrome；Acutemyeloid leukemia；CAG regimen；Decitabine

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年10月～2013年10月四川省樂山市人民醫(yī)院腫瘤血液科收治的MDS和AML患者112例作為研究對(duì)象，并對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。所有患者均經(jīng)骨髓穿刺分型檢查確診且病歷資料完整，其中男59例，女53例，年齡 23～68歲，平均（48.71±6.77）歲，其中MDS 47例，AML 65例。根據(jù)治療方式的不同將所有入組患者分為觀察組和對(duì)照組，各56例，兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者基本資料比較（例）

1.2方法

對(duì)照組患者接受地西他濱聯(lián)合半程CAG方案治療，具體如下：地西他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143382）靜脈滴注，每次20mg/m2，1次/d，第3～5天；阿克拉霉素（揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196）靜脈滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1天和第3天各注射1次；阿糖胞苷（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021806）靜脈注射，每次 10 mg/m2，每 12小時(shí) 1次，第1～7天；G-CSF（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990049）200μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～7天。觀察組患者接受地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療，具體如下：地西他濱靜脈滴注，每次20mg/m2，1次/d，第3～5天；阿克拉霉素靜脈滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1、3、5、7天各注射1次；阿糖胞苷靜脈注射，每次10mg/m2，每12小時(shí)1次，第1～14天；G-CSF 200μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～14天?；颊呓邮苤委熀筮M(jìn)行長期隨訪，患者死亡時(shí)自動(dòng)停止隨訪，存活者隨訪時(shí)間截至2015年9月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月（2～57個(gè)月）。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果根據(jù) 《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］中AML和MDS的療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療后的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR），具體如下，CR：癥狀、體征消失，骨髓原始細(xì)胞≤5%；PR：癥狀、體征明顯改善，骨髓原始細(xì)胞較治療前減少≥50%，但仍＞5%；NR：癥狀、體征無明顯改善，骨髓原始細(xì)胞較治療前減少＜50%。緩解率=CR/總例數(shù)×100%，總反應(yīng)率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2毒副作用在治療過程中觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制（Ⅲ、Ⅳ度）、中性粒細(xì)胞減少（＜0.5×109/L）、血小板減少（＜20×109/L）、肺部感染、腦出血的發(fā)生例數(shù)，以及中性粒細(xì)胞減少、血小板減少的持續(xù)時(shí)間。

1.3.3生存相關(guān)指標(biāo)記錄兩組患者的中位療程數(shù)、中位總生存（OS）時(shí)間、1年生存率、2年生存率。

再整合之后，首先是喜劇類型片與愛情類型片，這類喜劇片和愛情片都是以大團(tuán)圓結(jié)局為結(jié)尾的影片，作為喜劇片來說，除了劇情和表演幽默有趣，引人發(fā)笑之外，其結(jié)尾一般會(huì)歸結(jié)為心想事成，萬事如意。比如馮小剛導(dǎo)演的《甲方乙方》，它開啟了中國賀歲片先河。印象最深的是那個(gè)老板，大魚大肉吃慣了，想去農(nóng)村呆幾天，結(jié)果全村的雞都被他吃了，看到葛優(yōu)回來了像看見菩薩一樣?，F(xiàn)在想想，也是，在安逸的生活里呆習(xí)慣了，去惡劣的地方真的沒法適應(yīng)。人吧，有些磨難固然是好，體驗(yàn)體驗(yàn)也沒啥，但如果真處在那種環(huán)境，還是想辦法脫離苦海吧，爭取向上爬。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 21.0軟件對(duì)文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療效果比較

觀察組治療后緩解率及總反應(yīng)率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療效果比較（例）

2.2兩組治療過程中毒副作用發(fā)生情況比較

觀察組治療過程中肺部感染、腦出血、嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少的持續(xù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組治療過程中毒副作用發(fā)生情況比較［n（%）］

2.3兩組治療后生存相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組治療后的中位療程數(shù)顯著少于對(duì)照組，中位OS時(shí)間顯著長于對(duì)照組，1年生存率、2年生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組治療后生存相關(guān)指標(biāo)比較

3　討論

MDS及AML的治療一直是臨床難點(diǎn)，最新遺傳學(xué)研究顯示MDS發(fā)展過程中某些啟動(dòng)子發(fā)生異常甲基化，導(dǎo)致多種重要基因沉默，可能是腫瘤發(fā)生及進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵因素［4-7］。若能抑制患者的調(diào)節(jié)細(xì)胞周期基因異常甲基化，有望逆轉(zhuǎn)異常DNA甲基化，增加沉默基因的表達(dá)潛能，引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡［8-11］。地西他濱屬于去甲基化藥物，通過抑制甲基轉(zhuǎn)移酶引起DNA低甲基化，誘導(dǎo)細(xì)胞分化或者凋亡以發(fā)揮抗腫瘤作用，其在MDS及AML的治療中已經(jīng)顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，最新研究顯示地西他濱可以延長AML患者的中位生存時(shí)間［12］。

CAG方案包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、集落刺激因子（CSF），其中阿糖胞苷是一種細(xì)胞周期依賴的細(xì)胞毒性化療藥物，有研究顯示其與地西他濱聯(lián)用可以增加自身毒性。CSF可以促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖，增加其對(duì)細(xì)胞周期依賴性藥物的敏感性［13-14］。低劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素及CSF可以誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化，故CAG方案在MDS及AML的治療中均有廣泛應(yīng)用［15-16］。已經(jīng)有研究顯示CAG方案可以提高白血病患者的治療有效率及緩解率，但是在減少疾病復(fù)發(fā)、延長患者生存時(shí)間方面效果仍不理想。目前有學(xué)者推薦將地西他濱與半程或者全程CAG聯(lián)合應(yīng)用以提高患者的治療效果，延長生存時(shí)間［17-18］。

本研究中地西他濱聯(lián)合半程CAG方案治療及聯(lián)合全程CAG方案治療的緩解率分別為 32.14%、69.64%，總反應(yīng)率分別為64.29%、82.14%，可以看出隨著聯(lián)合方案的加強(qiáng)，患者的治療效果逐步增加。半程及全程CAG方案中所用藥物相同，但是全程CAG方案的治療時(shí)間相對(duì)延長 （是半程CAG治療時(shí)間的2倍），使血液腫瘤細(xì)胞更長時(shí)間暴露于化療藥物中，G-CSF可以促進(jìn)更多的MDS及AML細(xì)胞進(jìn)入S期，提高S期特異性藥物Ara-C的療效，全程CAG方案雖然并未增加藥物治療劑量，但是延長治療時(shí)間仍可發(fā)揮更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，這也是以上結(jié)果中地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療效果更好的主要原因之一。

化療藥物使用后，在抑制骨髓異常細(xì)胞增殖的同時(shí)，也會(huì)殺傷機(jī)體正常細(xì)胞，降低機(jī)體免疫能力?；煹闹饕涣挤磻?yīng)為骨髓抑制，其引發(fā)的感染中以肺部感染最為常見，在治療的同時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)注［19-20］。上述研究結(jié)果顯示觀察組患者的肺部感染、腦出血、嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少事件發(fā)生率均較低，提示全程CAG方案治療并不會(huì)增加患者的毒副作用發(fā)生，同時(shí)全程CAG治療由于增加單位時(shí)間的治療劑量，在獲得更好的治療效果的同時(shí)可以減少療程，縮短全身正常組織臟器接觸化療藥物的時(shí)間，這是患者全身毒副作用減少的關(guān)鍵所在。

對(duì)于MDS及AML的治療，最終目的為延長患者的無病生存時(shí)間及總生存時(shí)間，上述研究中觀察組患者的中位治療療程數(shù)較少，中位生存時(shí)間較長，治療后1年及2年的生存率均較高，提示地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療可以縮短總治療時(shí)間，延長患者生存時(shí)間及生存率，是一種更為合理、更理想的治療方案。

綜上所述，MDS和AML患者接受地西他濱聯(lián)合全程CAG方案治療可以更為有效地提升治療效果，延長患者生存時(shí)間，同時(shí)不增加患者的毒副作用，值得在日后臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

［1］楊雪良，吳亞妹，曹永彬，等.地西他濱聯(lián)合CAG方案治療骨髓增生異常綜合征-RAEB及難治性急性髓系白血病的臨床觀察［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23（4）：1056-1058.

［2］Becker H，Suciu S，Rüter BH，et al.Decitabine versus best supportive care in older patients with refractory anemia with excess blasts in transformation（RAEBt）-results of a subgroup analysis of the randomized phaseⅢstudy 06011of the EORTC Leukemia Cooperative Group and German MDSStudy Group（GMDSSG）［J］.Ann Hematol，2015，94（12）：2003-2013.

［3］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.2版.北京：科學(xué)出版社，1998：188-214.

［4］Bachegowda L，Morrone K，Winski SL，et al.Pexmetinib：a novel dual inhibitor of Tie2 and p38 MAPK with efficacy in preclinical models of myelodysplastic syndromes and acutemyeloid leukemia［J］.Cancer Res，2016，76（16）：4841-4819.

［5］Tibes R，McDonagh KT，Lekakis L，et al.PhaseⅠ study of the novel Cdc2/CDK1 and AKT inhibitor terameprocol in patientswith advanced leukemias［J］.InvestNew Drugs，2015，33（2）：389-396.

［6］Rivastava P，Paluch BE，Matsuzaki J，et al.Immunomodulatory action of SGI-110，a hypomethylating agent，in acutemyeloid leukemia cells and xenografts［J］.Leuk Res，2014，38（11）：1332-1341.

［7］Li LJ，Tao JL，F(xiàn)u R，etal.Increased CD34+CD38-CD123+ cells in myelodysplastic syndrome displaying malignant features similar to those in AML［J］.Int JHematol，2014，100（1）：60-69.

［8］Zaker F，Amirizadeh N，Nasiri N，et al.Gene expression andmethylationpatterninHRKapoptoticgenein myelodysplastic syndrome［J］.Int JMol Cell Med，2016，5（2）：90-99.

［9］Benetatos L，Vartholomatos G.On the potential role o f DNMT1 in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes：not anothermutated epigenetic driver［J］.Ann Hematol，2016，95（10）：1571-1582.

［10］?rskov AD，Treppendahl MB，Skovbo A，et al.Hypometh ylation and up-regulation of PD-1 in T cells by azacytidine in MDS/AML patients：a rationale for combined targetingof PD-1 and DNAmethylation［J］.Oncotarget，2015，6（11）：9612-9626.

［11］Lund K，Cole JJ，Vander KraatsND，etal.DNMT inhibitors reverse a specific signature of aberrant promoter DNA methylation and associated gene silencing in AML［J］. Genome Biol，2014，15（8）：406.

［12］高蘇，仇惠英，金正明，等.地西他濱單藥及聯(lián)合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病療效觀察［J］.中華血液學(xué)雜志，2014，35（11）：961-963.

［13］王善娟.急性白血病患者WT1、PRAME、ERG、TRX-2基因表達(dá)的檢測及其與疾病分型、療效的關(guān)系［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（6）：785-787.

［14］鄧?yán)?，田培軍，朱衛(wèi)民.急性白血病化療后不同時(shí)期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子的療效對(duì)照研究［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20（6）：789-791.

［15］Issa JP，Roboz G，Rizzieri D，et al.Safety and tolerability of guadecitabine（SGI-110）in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia：a multicentre，randomised，dose-escalation phase 1 study［J］. Lancet Oncol，2015，16（9）：1099-1110.

［16］Geng S，Yao H，Weng J，et al.Effects of the combination of decitabine and homoharringtonine in SKM-1 and Kg-1a cells［J］.Leuk Res，2016，44：17-24.

［17］Abou Zahr A，Saad Aldin E，Barbarotta L，etal.The clinical use of DNA methyltransferase inhibitors in myelodysplastic syndromes［J］.ExpertRev Anticancer Ther，2015，15（9）：1019-1036.

［18］王石松.含羥基喜樹堿的預(yù)激方案誘導(dǎo)治療高危骨髓增生異常綜合征及骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病的療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（6B）：1997-1999.

［19］張?jiān)破?，吳文忠，崔國興.地西他濱聯(lián)合CAG方案與單純CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征的療效比較［J］.中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2014，22（5）：1341-1342.

［20］Roberts DA，Steensma DP.Outlook and management of patients with myelodysplastic syndromes failed by hypomethylating agents［J］.Curr HematolMalig Rep，2015，10（3）：318-328.

Effect comparison of Decitabine combined with half and full course of CAG regimen in the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia

FAN Hua FU Yu ZHANG Xuan LIU Juan YU Danfei CHEN Hui
Department of Tumor and Hematology，the People's Hospital of Leshan City，Sichuan Province，Leshan614000，China

R551.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0152-04

2016-06-05本文編輯：張瑜杰）