丁　波　　李冬梅　　馬建華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京　210012

糖尿病患者合并貧血臨床原因分析

丁波李冬梅馬建華▲

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京210012

目的 分析糖尿病患者常見貧血原因及類型。方法 選擇2015年6月～2016年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院糖尿病合并貧血患者430例，根據(jù)臨床貧血原因?qū)⑵浞譃榘殡S其他疾病而非腎性貧血組189例（第1組）、腎性貧血組118例（第2組）和臨床貧血原因不明組123例（第3組），比較三組之間貧血類型及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)［血紅蛋白（Hb）、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）、空腹血清C肽（C-P）、餐后120 min血清C肽（C-P120min）、血清肌酐水平（Scr）、肌酐清除率（Ccr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）］的差異。結(jié)果 第1組患者糖尿病病程、MCV、MCH、MCHC低于其他兩組，EPO高于其他兩組（P＜0.05）；第2組患者年齡、C-P、C-P120min高于其他兩組，HbA1c低于其他兩組（P＜0.05）；第3組患者Hb水平明顯高于其他兩組（P＜0.05）；Scr、Ccr在三組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。第1組患者小細(xì)胞低色素性貧血患病率高于其他兩組，正細(xì)胞正色素性貧血患病率低于其他兩組 （P＜0.05）；第2組與第3組患者小細(xì)胞低色素性貧血、正細(xì)胞正色素性貧血及大細(xì)胞性貧血患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 糖尿病患者貧血的常見原因?yàn)檠仔约膊?、消耗性疾病以及慢性腎功能衰竭，而對(duì)于臨床原因不甚明確的輕度正細(xì)胞正色素性貧血患者需考慮早期腎小球?yàn)V過功能減退及其導(dǎo)致的EPO水平下降可能。

糖尿病；貧血；感染；腎性貧血；腎小球?yàn)V過率

［Abstract］Objective To analyze the common causes and types of anemia in diabetes patients.Methods A total of 430 diabetic hospitalized patients with anemia in Endocrinology Department of Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University were divided into three groups by the clinic anemic causes：accompany with other illness due to anemia but not renal anemia group（group 1，n=189），renal anemia group（group 2，n=118）and unknown aetiology of anemia group（group 3，n=123）.The types of anemia and indexes of laboratory examination including hemoglobin（Hb），mean corpuscular volume（MCV），mean corpuscular hemoglobin（MCH），mean corpuscular hemoglobin concentration（MCHC），fasting serum C-peptide（C-P），C-peptide of 120 min after postprandial（C-P120min），serum creatinine（Scr），creatinine clearance rate（Ccr），hemoglobin A1c（HbA1c）and serum erythropoietin（EPO）among of the three groups were compared.Results The duration of diabetes，MCV，MCH and MCHC in group 1 were lower than those of other two groups，EPO was higher in group 1 than that of other groups（P＜0.05）；the age，C-P，C-P120minin group 2 were higher than those of other two groups，HbA1cwas lower in group 2 than that of other two groups（P＜0.05）；the Hb in group 3 was higher than that of other two groups（P＜0.05）；the Scr and Ccr had significant statistics difference among of three groups（P＜0.05）.The prevalence ofmicrocytic hypochromic anemia in group 1 patientswas higher than that of other two groups and the prevalence of normochromic anemia in group 1 patientswas lower than that of other two groups（P＜0.05）.The prevalence of the three anemic types had no statistics differences between group 2 and group 3（P＞0.05）.Conclusion The common causes of anemia in diabetic patients were inflammatory diseases，consumptions and chronic renal failure.The decline of EPO caused by the early hypofunction of glomerular filtration rate in diabetic patientswith unrecognizedmild normochromic anemia should be considered.

［Key words］Diabetes；Anemia；Infection；Renal anemia；Glomerular filtration rate

貧血是糖尿病患者常見并發(fā)癥之一，不僅危害心血管系統(tǒng)，也會(huì)加重糖尿病微血管并發(fā)癥進(jìn)展，其分型及臨床發(fā)病原因多種多樣，常見于營養(yǎng)不良、感染、腫瘤、慢性失血及腎性貧血等。本文通過對(duì)430例糖尿病合并貧血患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討糖尿病患者貧血原因及分型，特別是隱匿性腎小球?yàn)V過功能減退對(duì)于臨床原因不明貧血患者的意義。

1　資料與方法

1.1一般資料

經(jīng)患者同意及南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2012年6月～2016年2月在我院內(nèi)分泌科就診糖尿病合并貧血患者430例，所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1型糖尿病6例，2型糖尿病424例。貧血定義為：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）男性＜120 g/L，女性＜110 g/L。根據(jù)患者臨床貧血原因分為三組，第1組為伴隨其他疾病而非腎性貧血患者189例，包括感染患者126例，營養(yǎng)不良、子宮肌瘤、腫瘤、消化道出血、風(fēng)濕性疾病及垂體前葉功能減退患者63例；第2組為腎性貧血組患者118例，合并感染患者54例；第3組為臨床貧血原因不明患者123例。

1.2方法

所有患者入院后均由專業(yè)醫(yī)師詢問病史，包括年齡、性別、體重、糖尿病病程、合并疾病，并計(jì)算體重指數(shù)（bodymass index，BMI）；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括Hb、平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量 （mean corpuscular hemoglobin，MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（mean corpuscularhemoglobin concentration，MCHC）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血清C肽（C-peptide，CP）、餐后120min血清C肽 （C-peptideof120min after postprandial，C-P120min）、血清肌酐 （serum creatinine，Scr）及血清促紅細(xì)胞生成素 （serum erythropoietin， EPO）測定。所有患者均采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），Ccr（mL/min）=［（140-年齡）×體重（kg）］/［Scr（μmol/L）×72］（×0.85女性）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較方差齊時(shí)采用LSD-t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Dunnett's T3檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

三組間BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第1組患者糖尿病病程、MCV、MCH、MCHC低于其他兩組，EPO高于其他兩組（P＜0.05）；第2組患者年齡、Cp、C-P120min高于其他兩組，HbA1c低于其他兩組 （P＜0.05）；第3組患者HbA1c水平明顯高于其他兩組（P＜0.05）；Scr、Ccr在三組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1　三組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（x±s）

2.2三組間貧血類型比較

第1組患者小細(xì)胞低色素性貧血患病率高于其他兩組（P＜0.01），正細(xì)胞正色素性貧血患病率低于其他兩組（P＜0.01）；第2組與第3組患者小細(xì)胞低色素性貧血、正細(xì)胞正色素性貧血患病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者大細(xì)胞性貧血患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　三組貧血類型比較［n（%）］

3　討論

隨著人口壽命的延長和生活方式的改變，我國糖尿病的患病人群越來越多，而貧血是糖尿病患者的臨床常見并發(fā)癥之一。研究表明，貧血發(fā)病率與糖尿病病程呈正相關(guān)，糖尿病病程及糖尿病家族史可作為糖尿病患者腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］，且貧血與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)［2］，是影響糖尿病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。微血管病變主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)和心肌組織，典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。腎臟的正常濾過功能需要血流量充足，一般情況，腎臟血流量占心輸出量的20%～25%。而貧血患者由于血容量相對(duì)不足導(dǎo)致腎灌注壓以及腎小球?yàn)V過率下降，激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促使腎血管收縮，進(jìn)而加劇腎皮質(zhì)缺血，加速腎功能損害。腎功能下降使EPO的合成和分泌減少，進(jìn)一步加劇貧血，形成惡性循環(huán)［3］。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，研究表明貧血是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。貧血導(dǎo)致組織缺氧，缺氧是DR發(fā)生的重要機(jī)制，視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo)致微血管通透性增加，滲出增加，加重視網(wǎng)膜水腫，此外缺氧還可刺激血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成，加劇了DR的發(fā)生。糾正貧血后Hb水平較前升高，組織的氧合狀態(tài)得到改善，從而減少了血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，進(jìn)而改善了血管通透性以及減少了促新血管生成的刺激。

由于糖尿病患者體內(nèi)代謝異常以及免疫功能減低，導(dǎo)致該人群發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人，其中糖尿病足伴感染、呼吸道感染、尿路感染最為常見［5］。本研究第1組患者中就包含感染患者126例，此外腫瘤和風(fēng)濕性疾病也是糖尿病患者的常見合并癥，而感染、腫瘤及風(fēng)濕性疾病所導(dǎo)致的炎性反應(yīng)在糖尿病貧血的發(fā)病中起重要作用。炎癥對(duì)于對(duì)于紅細(xì)胞生成有抑制作用，主要是由于一些炎癥因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、β及γ干擾素等可影響紅細(xì)胞生成的各個(gè)階段的前體細(xì)胞，此作用主要是炎癥因子下調(diào)了紅系祖細(xì)胞上EPOR對(duì)EPO的敏感性所致［6］，而EPO水平并不低。本研究也表明第1組患者EPO水平高于其他兩組，這與患者體內(nèi)貧血、缺氧刺激腎臟代償性產(chǎn)生EPO有關(guān)。此外炎癥還可減少腸道鐵吸收及巨噬細(xì)胞釋放鐵，造成鐵缺乏而加重貧血。鐵是人體必需的微量元素之一，是Hb、肌紅蛋白、呼吸酶等的成分，參與體內(nèi)氧和二氧化碳的轉(zhuǎn)運(yùn)等，其復(fù)雜精細(xì)的調(diào)控對(duì)維持正常生命活動(dòng)具有重要生理意義。糖尿病患者體內(nèi)長期處于慢性炎癥狀態(tài)，鐵蛋白濃度增加，提示網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞攝取和滯留鐵增加，進(jìn)而降低鐵的利用度，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受限。此外鐵代謝紊亂可以增加體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使紅細(xì)胞破壞增加而加重貧血［7］。越來越多證據(jù)表明，鐵代謝和2型糖尿病之間存在無可質(zhì)疑的相互影響，其中氧化應(yīng)激及炎癥細(xì)胞因子在其相互關(guān)系中起到關(guān)鍵樞紐作用。鐵可以影響糖代謝，而體內(nèi)長期的高血糖狀態(tài)又可以損害鐵代謝通路［8］。本研究也表明第1組患者小細(xì)胞低色素性貧血比例高于其他兩組。有報(bào)道垂體前葉功能減退患者貧血發(fā)生率高達(dá)80%，多表現(xiàn)為正細(xì)胞性貧血，與垂體前葉激素水平低下及其導(dǎo)致的EPO生成減少有關(guān)［9］，這也與本研究第1組中的垂體前葉功能減退癥患者表現(xiàn)類似。

凡器質(zhì)性腎臟疾病所致貧血稱為腎性貧血，包括各種因素造成腎臟EPO產(chǎn)生不足或慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）尿毒癥血中毒性物質(zhì)干擾紅細(xì)胞生成從而導(dǎo)致的貧血。腎性貧血是CRF的重要并發(fā)癥之一，當(dāng)腎小球?yàn)V過率＜30 mL/min必然出現(xiàn)貧血，其程度隨腎功能惡化而加重，尿素氮＞18.9mmol/L或肌酐＞333.6μmol/L時(shí)幾乎均有貧血。如無營養(yǎng)缺乏，腎性貧血多表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性，如伴有缺鐵，則表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，伴葉酸缺乏則可表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，而網(wǎng)織紅細(xì)胞多正常，亦可偏高或偏低［10］，這也與本研究腎性貧血組貧血類型一致。研究表明，由于糖尿病引起的CRF患者中腎性貧血的發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他原因所致的CRF患者［11］，其發(fā)病原因主要與紅細(xì)胞生成減少、破壞增多及失血有關(guān)。紅細(xì)胞生成減少主要原因是腎功能衰竭時(shí)EPO生成絕對(duì)或相對(duì)不足所致，前者主要是腎單位大部分損壞造成，而近年來有研究表明，CRF患者血清中的EPO實(shí)際測量值往往不低，這也與本研究結(jié)果相符合。這可能與患者體內(nèi)代償機(jī)制及EPO清除率下降有關(guān)，CRF患者體內(nèi)EPO受到血液中大量尿毒癥毒素物質(zhì)及紅細(xì)胞生長抑制因子（inhibitors of erythropoiesis，IE）作用使其生物活性和免疫活性作用下降。CRF患者血清中存在一些毒性物質(zhì)，這些毒性物質(zhì)分子量不同，且可抑制骨髓造血祖細(xì)胞在體外培養(yǎng)成紅系集落形成單位前紅細(xì)胞和后紅細(xì)胞，從而抑制Hb的合成。同時(shí)IE也可與細(xì)胞的EPOR結(jié)合，使EPO生物活性和免疫活性下降，進(jìn)而影響EPO功能，也可使骨髓細(xì)胞對(duì)血液中的EPO不起反應(yīng)，使機(jī)體不能產(chǎn)生足量的紅細(xì)胞而導(dǎo)致貧血［12］。此外，CRF患者的炎癥發(fā)生率較高，這與其免疫系統(tǒng)損害及營養(yǎng)狀態(tài)低下有關(guān)。本研究中126例腎性貧血患者中合并感染患者54例，比例高達(dá)42.86%，炎癥因子通過影響紅細(xì)胞生成各個(gè)階段的前體細(xì)胞從而抑制紅細(xì)胞生成。目前認(rèn)為，炎癥對(duì)紅系前細(xì)胞的直接抑制作用主要是由于改變了其對(duì)EPO的敏感性所致，另外炎癥還可使血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度下降，造成鐵缺乏而加重貧血。

在糖尿病患者中，未被明確診斷的貧血患者明顯高于一般普通人群［13］。研究表明，在糖尿病患者中未被診斷的貧血患者高達(dá)25%［14］，而其發(fā)病原因主要與糖尿病腎病有關(guān)。糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病的常見原因，貧血是糖尿病腎病很常見并且常被忽視的并發(fā)癥之一。糖尿病腎病患者貧血發(fā)生率遠(yuǎn)高于非糖尿病腎病患者，且貧血程度更為嚴(yán)重［15］。有研究表明，部分糖尿病患者在Scr正常，甚至eGFR＞90mL/min時(shí)就有貧血發(fā)生［16］。還有研究表明，糖尿病患者eGFR在70～60 mL/min時(shí)其貧血發(fā)生率為10%，且貧血發(fā)生率隨腎小球?yàn)V過率下降而逐步增高［17］。糖尿病腎病患者發(fā)生貧血機(jī)制較為復(fù)雜，糖尿病腎病患者腎小管周圍動(dòng)脈收縮，腎灌注減少引起腎小管間質(zhì)缺血缺氧，而腎小管間質(zhì)慢性缺氧可以減少EPO生成，此過程出現(xiàn)在明顯腎臟病理改變之前，糖尿病患者近端小管上皮細(xì)胞在長期高血糖、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活致毛細(xì)血管內(nèi)壓升高或蛋白重吸收負(fù)荷增強(qiáng)的情況下逐漸損傷，也能導(dǎo)致EPO產(chǎn)生不足。有研究表明，糖尿病長期慢性消耗、胃腸功能紊亂導(dǎo)致吸收障礙以及蛋白糖基化正常Hb減少等因素都能導(dǎo)致糖尿病腎病早期發(fā)生貧血。有學(xué)者提出，糖尿病腎病患者因紅細(xì)胞脆性增加以及微血管病變而出現(xiàn)溶血性貧血［18］。早期糖尿病腎病起病隱匿，診斷困難，而貧血可能是其主要臨床表現(xiàn)，貧血與腎功能密切相關(guān)。有研究表明，HbA1c與eGFR呈正相關(guān)，eGFR正常情況下即可出現(xiàn)輕至中度貧血［17］。有研究表明，高達(dá)33.3%的糖尿病患者在腎功能正常時(shí)即合并貧血［18］。本研究表明，在排除其他可能導(dǎo)致貧血疾病的情況下，早期腎小球?yàn)V過功能減退是貧血的重要原因，且主要表現(xiàn)為輕度正細(xì)胞正色素性貧血，而其發(fā)病原因考慮與糖尿病患者長期處于慢性炎癥狀態(tài)致EPO生成減少所致［19］，此外貧血還可能與Hepcidin和GDF15有關(guān)［20］。

綜上所述，糖尿病患者貧血發(fā)病率較高，主要與感染、腫瘤消耗及腎性貧血有關(guān)，且主要表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血，特別對(duì)于臨床原因不明的輕度正細(xì)胞正色素性貧血患者應(yīng)考慮早期腎小球?yàn)V過功能減退所致可能。

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Analysis of clinic anemic causes in diabetic patients

DING BoLIDongmei MA Jianhua▲
Department of Endocrinology，Nanjing First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210012，China

R587.1

A

1674-4721（2016）09（b）-0124-04

2016-05-24本文編輯：程銘）