陳　剛　　鄭　直　　蔣麗華

江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院，江蘇淮安　223001

唑吡坦聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療失眠癥的效果

陳剛鄭直蔣麗華

江蘇省淮安市第三人民醫(yī)院，江蘇淮安223001

目的 探討唑吡坦聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療失眠癥的效果，以分析rTMS的臨床使用價值。方法選擇2015年5月～2016年5月在淮安市第三人民醫(yī)院住院治療的84例患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為兩組，其中對照組患者每晚入睡前口服唑吡坦10mg，觀察組患者在此基礎(chǔ)上在給予rTMS治療。兩組患者共治療2個療程，1周為1個療程。觀察兩組臨床療效，比較兩組匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分和各項睡眠參數(shù)。結(jié)果 觀察組臨床有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前PSQI評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者PSQI評分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組PSQI評分顯著低于對照組（P＜0.05）。治療后兩組患者的睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒時間、睡眠效率等參數(shù)均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組S2睡眠百分比明顯少于對照組，而S3和快速眼球運動睡眠潛伏期睡眠百分比則明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組不良反應發(fā)生率為9.53%（4/ 42），觀察組為14.28%（6/42），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 對于失眠癥患者而言，單獨使用唑吡坦可取得一定的療效，但在唑吡坦的基礎(chǔ)上給予rTMS治療，效果更為顯著，可以有效改善患者睡眠狀況，同時不會增加不良反應，治療安全性高，值得臨床推廣。

唑吡坦；重復經(jīng)顱磁刺激；失眠癥

［Abstract］Objective To investigate the effect of Zolpidem combined with repeated transcranialmagnetic stimulation（rTMS）in the treatment of insomnia，and to analyze the clinical application value of rTMS.Methods Eighty-four patientswith insomnia hospitalized in the Third People′s Hospital of Huai′an City from May 2015 to May 2016 were selected.The subjects were randomly divided into two groups.Before the patients fell asleep every night，the control group orally took 1 mg of Zolpidem，on basis of which，the observation group was given rTMS.Both groupswere taken 2 courses of treatment，one week was as a course.The clinical effect of the two groups was observed，the scores of Pittsburg sleep quality index（PSQI）and the parameters of sleeping of the two groupswere evaluated.Results The clinical effective rate of observation group was higher than that of control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Before surgery，the scores of PSQI in the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）；after surgery，the scores of PSQI in the two groupswere all lower than those before surgery（P＜0.05）；the score of PSQI after surgery in the observation group was significantly lower than that of control group（P＜0.05）.After surgery，the parameters of sleep time，sleep latency，awakening time and sleep efficiency in the two groups were all significantly better than those before surgery（P＜0.05）；after surgery，the percentage of S2 accounted for total sleep time in the observation group was less than that of control group，the percentages of S3 and rapid eyemovement sleep accounted for total sleep time in the observation group weremore than those of control group，the differenceswere all statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions in the control group was 9.53%（4/42），which of observation group was 14.28%（6/42），the differences was not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion For patients with insomnia，Zolpidem can achieve a certain effect，while，Zolpidem added with rTMS can achievemore significant effect， which can significantly improve the patients'sleep condition，without increasing adverse reactions，the safety is high，it isworthy of clinical promotion.

［Key words］Zolpidem；Repeated transcranial magnetic stimulation；Insomnia

隨著人們生活節(jié)奏的加快、生活壓力的加大，越來越多的人們尤其是都市白領(lǐng)出現(xiàn)失眠癥，且癥狀難以改善。長期的失眠不僅會對患者的身心健康造成極大的威脅，也不利于患者日常功能和社交活動的開展。很多患者甚至容易誘發(fā)心理問題，出現(xiàn)嚴重的負性情況。長期失眠會對人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較大的危害，同時也會加重或誘發(fā)高血壓、糖尿病等慢性疾病［1］。很多患者尋求安眠藥物來控制失眠癥，但效果欠佳，近年來，重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）在臨床廣泛推廣，大幅改善了失眠癥患者的睡眠質(zhì)量。本研究旨在探討唑吡坦聯(lián)合rTMS對失眠癥患者的臨床實際療效，現(xiàn)將84例失眠癥患者的相關(guān)研究資料整理總結(jié)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年5月～2016年5月在淮安市第三人民醫(yī)院住院治療的84例患者。納入標準：①符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第三版修訂版》（CCMD-3）中關(guān)于失眠癥的診斷標準［2］；②年齡18～80歲；③匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表 （PSQI）評分≥8分；④患者或患者家屬自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重的心肝腎等慢性疾病等手術(shù)禁忌證；②患者顱內(nèi)有金屬植入物；③有明確的癲癇、腦外傷病史；④血流動力學明顯異常；⑤妊娠期或哺乳期患者。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組各42例。對照組中男24例（57.14%），女 18例（42.86%）；年齡 18～69歲，平均（40.2±7.9）歲；PSQI評分9～18分，平均（14.3±3.5）分；病程4～16個月，平均（10.9±3.8）個月。觀察組中男25例（59.52%），女17例（40.48%）；年齡17～70歲，平均（41.3±8.6）歲；PSQI評分 9～18分，平均（14.4± 3.8）分；病程4～18個月，平均（11.3±3.7）個月。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組患者睡前半小時口服唑吡坦 （商品名：思諾思，杭州賽諾菲安萬特民生制藥公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：22058）10mg。觀察組患者在此基礎(chǔ)上進行rTMS治療，其中經(jīng)顱磁刺激儀器型號為MagProR30DE，采購自丹麥Tonica Elektvionik公司。該儀器線圈標明的磁場為1.2T。為患者事先準備安靜、舒適的病房，囑患者平臥病床，深呼吸放松，確保頭部不移動，治療前要囑患者將全身金屬器物如鑰匙、首飾等摘下。準備工作完畢后開機，首先監(jiān)測儀器的運動閾值，將線圈置于患者右側(cè)額葉前部，將刺激頻率設(shè)為1 Hz，靜息運動閾值設(shè)為80%，而刺激數(shù)則設(shè)為30～35脈沖/串，串串之間間隔時間為2 s，一共刺激60串。兩組患者共治療2個療程，1周為1個療程。

1.3觀察指標及監(jiān)測方法

84例患者治療前1 d以及治療結(jié)束后的第1天接受多導睡眠監(jiān)測，監(jiān)測時間為夜間9：00至第2天7：00。睡眠參數(shù)具體有：①睡眠進程：總記錄時間、睡眠潛伏期、覺醒時間、次數(shù)、實際睡眠總時間、睡眠效率、快速眼球運動睡眠潛伏期（REMS）；②睡眠結(jié)構(gòu)：睡眠第 1期、第 2期、第 3期、REMS各占整個睡眠時間的百分比，即S1%、S2%、S3%、REMS%。

觀察兩組患者的PSQI評分，由5個睡眠同伴評定的問題和19個自我評定的問題組成，各有7個組成因子，每個因子按0～3分等級計分，PSQI得分為所有因子得分綜合，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。同時比較各項睡眠參數(shù)。臨床療效標準，治愈：睡眠潛伏期在30min以內(nèi)，夜間睡眠時間或總體睡眠時間＞6 h，次日精力充沛，無日間思睡；好轉(zhuǎn)：睡眠時間增減＜2 h，精力有所提高，日間仍有疲乏感；無效：日間癥狀及睡眠時間治療前后無明顯改善。以治愈+好轉(zhuǎn)為臨床有效。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組臨床有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組臨床療效比較（例）

2.2兩組治療前后PSQI評分比較

兩組患者治療前PSQI評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者PSQI評分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者下降程度更顯著（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療前后匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評分比較（分，x±s）

2.3兩組治療前后各項睡眠參數(shù)比較

兩組治療前各項睡眠參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的實際睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒時間、睡眠效率等參數(shù)均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組S2睡眠百分比明顯少于對照組，而S3和REMS睡眠百分比則明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組治療前后各項睡眠參數(shù)比較（x±s）

2.4不良反應比較

兩組不良反應主要以頭暈、頭痛為主，其中對照組不良反應發(fā)生率為9.53%，觀察組則為14.28%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4　不良反應比較［n（%）］

3　討論

近年來，失眠癥患者越來越多，逐年增加的患者中也呈現(xiàn)年輕化趨勢，這和日益加重的生活壓力以及越來越快的生活節(jié)奏是密不可分的。長期失眠癥帶來的危害不言而喻，不僅是對患者日常生活的影響，同時也會加重或誘發(fā)原有的基礎(chǔ)疾病。目前臨床中常見的抗失眠藥物以苯二氮類、鎮(zhèn)靜類藥物、抗組胺藥物以及非苯二氮類［3］，盡管種類繁多，可選擇性較多，但是很多失眠癥患者對安眠藥物的使用缺乏基礎(chǔ)認識，往往隨意選擇，存在服用不正規(guī)、劑量不合理以及隨意更換藥物等問題，這對患者的記憶力等也會造成較大的不良影響，因此大部分情況下，失眠癥患者收效甚微，甚至出現(xiàn)病情加重情況［4］。隨著醫(yī)學創(chuàng)新力度不斷加強，rTMS技術(shù)被逐步應用于失眠癥患者中，同時取得令人較為滿意的效果。rTMS屬于神經(jīng)刺激以及神經(jīng)調(diào)節(jié)生理技術(shù)［5-6］，其作用機制是通過外部的電磁場使得患者大腦中能夠產(chǎn)生與之感應的電場，改善腦血液循環(huán)，對兒茶酚胺代謝產(chǎn)生影響，促進內(nèi)源性多巴胺的釋放，使患者同側(cè)尾狀核周圍多巴胺明顯增加，對大腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分解產(chǎn)生抑制，調(diào)節(jié)患側(cè)紋狀體蒼白球間接環(huán)路和直接環(huán)路的興奮性；同時低頻rTMS治療，能促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與5-羥色胺（5-HT）的釋放，減慢神經(jīng)傳導速度和降低神經(jīng)元活性，抑制患者腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)功能，使非快速眼球運動睡眠增加，從而在很大程度上改善患者睡眠。陳晉莉等［7］也指出，施加的外部磁場對中樞神經(jīng)元細胞和遞質(zhì)釋放有一定的影響作用，通過興奮或抑制該物質(zhì)的釋放量來調(diào)整睡眠狀態(tài)［8-10］。5-HT以及γ-氨基丁酸是和睡眠相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，外部磁場對這兩種遞質(zhì)有調(diào)節(jié)作用。rTMS的優(yōu)勢在于安全、無創(chuàng)傷、無疼痛，作為一種新型的神經(jīng)學技術(shù)，理論上認為，高頻磁場可以促進大腦皮層興奮，而當頻率等于或低于1 Hz的磁場則會抑制大腦皮層的興奮性，幫助大腦皮層進入一個相對穩(wěn)定抑制的狀態(tài)［11-13］。由于失眠癥患者其大腦皮層相比于常人而言始終處于容易喚醒的狀態(tài)，因此在外部給予1個低頻的磁場就可以改變這種興奮狀態(tài)，達到助眠和改善睡眠質(zhì)量的目的［14］。

通過上述研究可知，對照組患者在服用了唑吡坦抗失眠藥物后，睡眠監(jiān)測的結(jié)果顯示患者睡眠潛伏期時間較前縮短，同時覺醒的時間、覺醒的次數(shù)都有所減少［15-16］。在睡眠結(jié)構(gòu)的結(jié)果中得知，對照組患者的S1期縮短，但是S2期時間則明顯延長，同時S3期時間也有所縮短，使得REMS有所縮短，總體而言，對照組患者總睡眠時間較治療前有所增加，同時睡眠效率也得到了一定程度的提高。而觀察組患者不僅口服唑吡坦，同時給予rTMS治療，睡眠監(jiān)測顯示患者潛伏期、覺醒時間、覺醒次數(shù)均有所縮短，且改善程度優(yōu)于對照組。進一步睡眠結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的S2期時間無明顯變化，但是S1期時間大幅下降，從而大大延長中了S3時期的時間，增加了REMS，提示臨床觀察組患者相比對照組在睡眠時長、睡眠效率改善方面要遠遠勝出（P＜0.05）。觀察組患者治療后PSQI評分要明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組臨床有效率顯著高于對照組 （P＜0.05），進一步提示了rTMS療效的確切性和可靠性。在不良反應的研究中發(fā)現(xiàn)，以頭暈、頭痛為主，兩組患者不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明加用了rTMS治療后，患者的不良反應并不會出現(xiàn)明顯波動，維持原有水平，提示了治療安全性高。唑吡坦是新一代咪唑吡啶類催眠藥，能與γ-氨基丁酸受體的α1亞單位結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用［17-19］，其吸收快，藥物作用發(fā)揮迅速，口服后0.5～2 h血藥濃度達峰值，可維持6 h，生物利用度達70%［20-21］。rTMS作為無創(chuàng)傷的物理治療方案，可在服用唑吡坦的基礎(chǔ)上進一步改善患者睡眠質(zhì)量。

綜上所述，對于失眠癥患者而言，單獨使用唑吡坦可取得一定的療效，但在唑吡坦的基礎(chǔ)上再給予rTMS治療，效果更為顯著，rTMS能夠通過縮短失眠癥患者的睡眠潛伏期和大幅增加深睡眠時間，達到改善患者睡眠質(zhì)量的目的。但是本研究存在樣本量偏少的情況，因此整體研究有局限性，在今后的研究中應當進一步擴大樣本量，同時進行跟蹤隨訪，進一步完善研究。

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Effect of Zolpidemcombinedwithrepeatedtranscranial magnetic stimulation in the treatment of insomnia

CHEN Gang ZHENG Zhi JIANG Lihua
The Third People′s Hospital of Huai′an City，Jiangsu Province，Huai′an223001，China

R749.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0112-04

2016-06-15本文編輯：張瑜杰）

江蘇省淮安市科技支撐計劃項目（HAS2014006-5）。

陳剛（1980.7-），男，碩士，主要從事精神心理方面疾病的臨床診療、科研工作。