王　軍　　師迎旭　　李　凱

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市腫瘤醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古包頭　014030；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭　014030；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古呼和浩特　010050

多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床研究

王軍1，2師迎旭3李凱2

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市腫瘤醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古包頭014030；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭014030；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古呼和浩特010050

目的 觀察多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶對(duì)晚期胃癌患者的治療效果。方法 回顧性分析62例接受多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶治療方案的晚期胃癌患者臨床資料，觀察近期療效、毒副反應(yīng)、中位無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間及總生存（OS）時(shí)間。結(jié)果 62例患者中，部分緩解17例，病情穩(wěn)定32例，疾病進(jìn)展13例，總有效率為27.42%，疾病控制率為79.03%。中位隨訪14.2個(gè)月，中位PFS為5.7個(gè)月（95%CI 3.31～7.90），中位OS為13.7個(gè)月（95%CI2.2～22.6）。常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀。多因素COX分析提示，近期療效是PFS與OS的獨(dú)立預(yù)后因素，治療前患者的CA19-9水平是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）。結(jié)論 晚期胃癌接受多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶的治療方案，可耐受毒副反應(yīng)，可作為晚期胃癌的化療方案。

晚期胃癌；多西他賽；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer.Methods The clinical data including shortterm effects，toxic and side effect，themedian progression-free survival（PFS）time and overall survival（OS）time of sixty-two advanced gastric cancer patients who were given the combination therapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracilwere analyzed retrospectively.Results Among 62 cases of patients，17 cases had partial remission，32 cases had stable disease，13 cases had progression of disease the overall response rate was 27.42%，disease control rate was 79.03%.Themedian follow-up of 14.2 months，PFSwas 5.7 months（95%CI 3.31-7.90），and OSwas 13.7 months（95%CI 2.2-22.6）.Themost common adverse effectswere bonemarrow suppression，gastro-intestinal toxicity. Multi-factor COX regression analysis showed that short-term effects was the independent prognostic factor of PFS and OS，and the CA19-9 level before treatmentwas the independent prognostic factors of PFS（P＜0.05）.Conclusion The advanced gastric cancer patientswho received the combination chemotherapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil showed effectively and safely，and the combination chemotherapy regimen is worthy of clinical promotion for patientswith advanced gastric cancer.

［Key words］Advanced gastric cancer；Docetaxel；Oxaliplatin；5-Fluorouracil

在我國(guó)，每年因胃癌（gastric cancer，GC）而死亡的人數(shù)高達(dá)60萬例，占我國(guó)惡性腫瘤相關(guān)死亡原因的第2位［1-2］。因GC早期臨床癥狀不顯著，導(dǎo)致大多數(shù)病例在就診時(shí)已處于晚期［3-5］。目前，常用的聯(lián)合方案存在毒副作用較大、中位無進(jìn)展生存時(shí)間（medianprogression-freesurvivaltime，mPFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）較短等缺點(diǎn)，故尋找療效更佳聯(lián)合治療方案尤為重要［6-8］。多西他賽是一種常用于治療晚期腫瘤等的半合成的紫杉類藥物［9］。報(bào)道稱，多西他賽不論是單獨(dú)用藥還是與其他化療藥聯(lián)合使用，均顯示出對(duì)GC晚期患者良好的療效［10-11］。本研究回顧性分析包頭市腫瘤醫(yī)院 （以下簡(jiǎn)稱 “我院”）2012年5月～2015年6月收治的62例接受多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-FU聯(lián)合治療方案的晚期GC患者的臨床資料，觀察其臨床療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查且接受多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、5-FU 3周方案治療的62例晚期GC患者為研究對(duì)象，其中，男38例，女24例；年齡31～75歲，平均（52.16±8.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)對(duì)于GC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；無化療禁忌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過姑息性化療者；胃部腫瘤無法實(shí)施手術(shù)切除及本人及家屬不配合者。課題研究?jī)?nèi)容均事先征得受試對(duì)象或者近親屬知情同意，同時(shí)得到醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2方法

化療方案：多西他賽75mg/（m2·d）（批號(hào)：13050112，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）；奧沙利鉑130mg/（m2·d2）（批號(hào)：10122801，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）；5-氟尿嘧啶 400～500 mg/（m2·d）（批號(hào)：100626，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。每3周為1個(gè)周期。每2個(gè)周期對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行全面檢查。若周期治療完成后，受試對(duì)象療效為有效或病情穩(wěn)定，則維持原化療方案繼續(xù)治療。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

近期療效評(píng)價(jià)：依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的相關(guān)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［13］對(duì)方案的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，即：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）。總有效率（overall response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。生存狀況采用PFS與OS）評(píng)價(jià)。依據(jù)抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)（NCICTC 2.0版對(duì)受試對(duì)象化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)［14］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存率和生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法評(píng)估；多因素分析采用COX模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料

62例受試對(duì)象的腫瘤特征、治療情況及治療前腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9水平等情況見表1。

表1　一般臨床資料（n=62）

2.2近期療效

62例受試對(duì)象經(jīng)過周期化療藥物治療后，所有患者均評(píng)價(jià)療效，無CR患者，PR 17例，SD 32例，PD 13例，ORR為27.42%，DCR為79.03%。見表2。

表2　接受化療治療的胃癌患者近期療效［n（%）］

2.3接受化療治療的胃癌患者無進(jìn)展生存情況

從受試對(duì)象接受化療方案開始隨訪記錄，截至到2015年6月31日，隨訪2.6～44.9個(gè)月，中位隨訪14.2個(gè)月，發(fā)生死亡48例，存活12例，失訪2例，受試對(duì)象的中位PFS為5.7個(gè)月（95%CI 3.31～7.90）。見圖1。

單因素分析及多因素COX回歸分析結(jié)果表明，治療前CA19-9水平及化療的近期療效是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05）。見表3～4，圖2～3。

2.4接受化療治療的胃癌患者總生存情況

從受試對(duì)象接受化療方案開始隨訪記錄，截至到2015年6月31日，受試對(duì)象的中位OS為13.7個(gè)月（95%CI 2.2～22.6）。見圖4。

圖1　接受化療治療的胃癌患者的生存函數(shù)

表3　影響受試對(duì)象PFS的單因素分析（n=62）

圖2　治療前CA19-9水平正常及升高組患者的PFS曲線

圖3　近期療效不同患者的PFS曲線

表4　PFS多因素COX回歸分析

圖4　受試對(duì)象的總生存曲線

單因素分析及多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，近期療效是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為3.8；95% CI：1.6～8.1）。見表5、圖5。

表5　受試對(duì)象總生存時(shí)間的單因素分析（n=62）

圖5　近期療效不同患者的OS曲線

2.5不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀，發(fā)生率分別為75.1%和66.4%；腹瀉10例，脫發(fā)7例，輕度神經(jīng)毒性5例。因毒副作用而減少多西他賽和奧沙利鉑治療劑量5例，3例患者單獨(dú)減少多西他賽治療劑量，2例患者單獨(dú)減少奧沙利鉑治療劑量。整個(gè)治療過程中，沒有發(fā)生與化療相關(guān)的死亡事件。

3　討論

GC由于多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，所以預(yù)后較差［16-17］。既往研究表明，GC晚期且伴有多部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GC患者接受兩種或者以上藥物聯(lián)合化療治療的方案，可使中位生存時(shí)間延長(zhǎng)至1年甚至更長(zhǎng)。但這些方案均存在不同程度的毒副作用［18-19］。

本研究中，62例GC晚期患者，隨訪持續(xù)3年多的時(shí)間，獲得詳實(shí)治療數(shù)據(jù)。所有患者均評(píng)價(jià)療效，CR為0例，而DCR達(dá)到79.03%。與蘇丹等［19］的研究結(jié)果一致。本研究中，中位隨訪14.2個(gè)月，中位PFS為5.7個(gè)月，中位OS為13.7個(gè)月。張苗苗等［20］采用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶方案治療晚期GC患者41例的臨床研究結(jié)果表明，接受聯(lián)合化療后ORR為26.8%，DCR為78.0%，中位PFS為5.6個(gè)月，中位OS為12.3個(gè)月。與本研究結(jié)果一致，提示GC晚期患者接受多西他賽聯(lián)合化療方案能夠獲得較好的術(shù)后生存時(shí)間。

單因素分析及多因素COX回歸分析表明，治療前CA19-9水平及化療的近期療效是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素；化療近期療效是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。研究中化療達(dá)PR或者SD的患者預(yù)后較PD患者好，可能是PD患者體質(zhì)每況愈下導(dǎo)致差異。但腫瘤標(biāo)志物CA19-9是否可以作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，目前沒有統(tǒng)一的定論。故后續(xù)實(shí)驗(yàn)需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)觀察。

此外，本研究化療方案的最常見不良反應(yīng)為骨髓抑制和惡心、嘔吐等消化道癥狀。骨髓抑制和消化道不適癥狀發(fā)生率較其他研究高［21］，而腹瀉、脫發(fā)及神經(jīng)毒性發(fā)生率較低，可能原因：①5-氟尿嘧啶長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈給藥利于藥物的吸收，大大提高了藥物抗腫瘤活性；②奧沙利鉑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的順鉑藥物；③本研究樣本量偏少。整個(gè)治療過程中，沒有發(fā)生與化療相關(guān)的死亡事件。這提示GC晚期患者對(duì)于該聯(lián)合化療方案的耐受性較好，可成為晚期GC患者的臨床化療方案。

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Clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer

WANG Jun1，2SHIYingxu3LIKai2
1.Department of Pharmacy，Baotou Tumor Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region，Baotou014030，China；2.DepartmentofGeneralMedicine，Baotou Tumor Hospital，InnerMongolia AutonomousRegion，Baotou014030，China；3.Department of Clinical Laboratory，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010050，China

R969.4

A

1673-7210（2016）09（b）-0096-04

2016-06-04本文編輯：程銘）

教育部“春暉計(jì)劃”項(xiàng)目（Z2012009）。

王軍（1972-），男，碩士研究生，副主任藥師，主要從事藥物研究與藥學(xué)管理工作。

李凱（1972-），男，博士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科研究工作。