張冠男　　戈　偉

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤Ⅱ科，湖北武漢　430060

血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原CA125在原發(fā)性胃彌漫大B淋巴瘤中的臨床意義

張冠男戈偉

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤Ⅱ科，湖北武漢430060

目的 探討血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（CA125）在原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（PG-DLBCL）中的臨床意義。方法 回顧性分析2009年1月～2015年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院54例初診PG-DLBCL患者的臨床資料，按照血清CA125水平進(jìn)行分組：正常組（CA125≤35 U/mL）和升高組（CA125＞35 U/mL）。分析CA125水平與性別、B癥狀、臨床分期、國際預(yù)后指標(biāo)（IPI）及近期療效的關(guān)系。結(jié)果 54例患者中，正常組34例，升高組20例。兩組的性別分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組B癥狀占比、臨床分期、IPI比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論 不同血清CA125水平的PG-DLBCL患者，其B癥狀、IPI指數(shù)、臨床分期不同，而性別無明顯差異。

胃彌漫大B淋巴瘤；CA125；近期療效；臨床意義

［Abstract］Objective To investigate the clinical significance of serum tumormarkers carbohydrate antigen CA125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（PG-DLBCL）.Methods Clinical data of 54 patients with PG-DLBCL from January 2009 to December 2015 in the Renmin Hospital ofWuhan University were retrospectively analyzed，and they were divided into normal group（CA125≤35 U/mL）and elevated group（CA125＞35 U/mL）according to the level of serum CA125.The relationship between serum CA125 and gender，B symptoms，clinical stage，international prognostic index（IPI），short-term effectwere analyzed.Results 34 cases were found in the normal group，and 20 cases were found in the elevated group.There was no significantly differencein gender distribution of the two groups（P＞0.05）；but there were significantly differences in B symptoms，clinical stage，IPI of the two groups（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion PG-DLBCL of differentserum CA125 had different B symptoms，clinical stage，IPI index and there was no significant difference in gender.

［Key words］Gastric diffuse large B lymphoma；CA125；Short-term effect；Clinical significance

原發(fā)性胃惡性淋巴瘤 （primary gastric malignant lymphoma，PGML）是指原發(fā)于胃黏膜下淋巴濾泡的惡性腫瘤，其病理組織類型主要為B細(xì)胞來源，大部分為非霍奇金淋巴瘤（Non hodgkin lymphoma，NHL），其中原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 （Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）［1］是原發(fā)性胃惡性淋巴瘤（Primary gastric malignant lymphoma， PGML）中最常見的一種，近年來發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。腫瘤標(biāo)志物是指存在于血液、體液和組織中可檢測到的與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的活性物質(zhì)，且被廣泛的應(yīng)用于臨床診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（Carbohydrateantigen 125，CA125）血清水平在非霍奇金淋巴瘤患者中明顯升高，是非霍奇金淋巴瘤重要的腫瘤標(biāo)志物，對于患者的診斷、臨床分期、療效判斷和預(yù)后均有一定的臨床意義［2-3］。而其在非霍奇金淋巴瘤的特殊類型PGDLBCL中的研究少有相關(guān)報道。本研究通過回顧性54例PG-DLBCL患者血清CA125的水平，分析其與患者臨床特征及近期療效的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2009年1月～2015年12月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院住院的PG-DLBCL患者54例，所有病例均經(jīng)臨床、組織病理活檢和免疫組織化學(xué)、影像學(xué)等檢查確診。入選患者均符合Isaacson的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。按照血清CA125的水平進(jìn)行分組，分為正常組（CA125≤35U/mL）和升高組（CA125＞35 U/mL）。54例患者中有34例血清CA125≤35 U/mL，20例血清CA125＞35 U/mL。

1.2治療方法

所有患者均接受了以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，接受綜合治療的患者均未發(fā)生因不良反應(yīng)而導(dǎo)致的死亡，且不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均可控制。化療方案為CHOP［環(huán)磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+潑尼松（prednisone）］或者R-CHOP（利妥昔單抗+CHOP）方案。

1.3觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察B癥狀、國際預(yù)后指數(shù)（IPI）、臨床分期等指標(biāo)。B癥狀：盜汗，不明原因＞38℃的發(fā)熱持續(xù)3 d以上，半年內(nèi)不明原因的體重降低＞10%。國際預(yù)后指標(biāo)（IPI評分標(biāo)準(zhǔn)）［5］：年齡≥60歲記1分，乳酸脫氫酶（LDH）≥參考值計1分，ECOG評分≥2分記1分，Ann Arbor分期為Ⅲ期或Ⅳ期記1分，結(jié)外受累部位＞1個記1分，反之則記為0分。以上5項得分相加總分0～1分為低危，2分為低中危，3分為高中危，4～5分為高危。臨床分期采用Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均接受CHOP或者R-CHOP方案化療，按國際非霍奇金淋巴瘤的療效評定標(biāo)準(zhǔn)［6］評定療效，內(nèi)容包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stabilization disease，SD）、疾病進(jìn)展（PD，progression disease）。CR：所有可見病灶完全消失，并至少維持4周以上。PR：腫瘤總量估計減少50%以上，并維持4周以上，有效=PR+CR。本組所有患者每化療2個周期利用影像學(xué)（計算機斷層掃描CT和核磁共振MRI）進(jìn)行1次療效評價，直至6個周期化療結(jié)束后，共評價3次。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 CA125與臨床特征的關(guān)系

CA125升高組中男11例，女9例；正常組中男22例，女12例，兩組性別占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組B癥狀、IPI評分、臨床分期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示了高水平血清CA125患者更易出現(xiàn)B癥狀，IPI評分及臨床分期更高。見表1。

2.2 CA125與近期療效的關(guān)系

正常組中有25例患者使用CHOP方案，9例使用R-CHOP方案；升高組中17例使用CHOP方案，3例使用R-CHOP方案。正常組中近期有效率與CA125升高組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　患者的臨床資料［n（%）］

3　討論

胃腸道黏膜中有豐富的淋巴組織，是結(jié)外惡性淋巴瘤的好發(fā)部位。原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤［7］占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%，結(jié)外非霍奇金淋巴瘤絕大部分為B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤，常見彌漫性大B淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴瘤，常累及胃或回盲部，以胃竇部最多見，其次為胃體中1/3以及胃底，偶有患者可出現(xiàn)全胃浸潤，而T細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤少見。胃彌漫性大B淋巴瘤為中高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，是結(jié)外惡性淋巴瘤中最常見的一型，預(yù)后一般較胃癌好。Zhang等［8］報道了血清LDH和β2-微球蛋白升高，低白蛋白血癥，Bcl-2高表達(dá)，侵及漿膜層，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯等都與胃彌漫性大B淋巴瘤的不良預(yù)后有關(guān)。

惡性淋巴瘤的確診主要依據(jù)組織病理學(xué)，但在臨床分期、疾病的進(jìn)展監(jiān)測、療效的判定和預(yù)后方面，一些血清腫瘤標(biāo)志物有一定的實際指導(dǎo)意義。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物已被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的診斷和療效判斷，而近來研究表明腫瘤標(biāo)志物與腫瘤的臨床分期、腫瘤負(fù)荷、侵襲能力等相關(guān)［9］。CA125是細(xì)胞表面一種相對分子質(zhì)量大于200 kD的糖蛋白抗原，在胚胎發(fā)育過程中由體腔上皮細(xì)胞表達(dá)，出生后消失，但在卵巢癌細(xì)胞中又重新出現(xiàn)，是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的首選腫瘤標(biāo)志物，迄今為止廣泛地應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移監(jiān)測等。其增高還見于惡性血液病、乳腺癌、前列腺癌及胃腸腫瘤［9］。Cheng等［10］發(fā)現(xiàn)，血清CA125與惡性間皮瘤的不良預(yù)后有關(guān)，且其血清變化可以預(yù)測患者的總生存期以及患者對系統(tǒng)性化療的反應(yīng)。此外，大量的研究表明，CA125是非霍奇金淋巴瘤重要的腫瘤標(biāo)志物，在非霍奇金淋巴瘤中分別與腫瘤增殖活性、腫瘤負(fù)荷和侵襲傾向、疾病復(fù)發(fā)有關(guān)［11-12］。Wei等［13］研究表明CA125可以作為非霍奇金淋巴瘤的腫瘤標(biāo)志物，免疫組織化學(xué)結(jié)果表明其并非直接由淋巴細(xì)胞分泌。Sui等［14］發(fā)現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤患者CA125升高與B癥狀、漿膜腔積液、IPI及LDH明顯相關(guān)（P＜0.05），并與病情進(jìn)展有一定的關(guān)系，因此血清CA125的測定對了解非霍奇金淋巴瘤疾病進(jìn)展、疾病監(jiān)測、評價預(yù)后和治療反應(yīng)有很大意義。張浩然等［15］研究顯示，Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤患者比Ⅲ～Ⅳ期患者CA125水平低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示非霍奇金淋巴瘤患者的血清CA125水平與臨床分期密切相關(guān)；患者經(jīng)2個周期的化療，治療后CA125水平較治療前顯著下降，反映患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷降低，提示CA125水平高低與腫瘤負(fù)荷大小密切相關(guān)，提示CA125可預(yù)測淋巴瘤患者的治療效果。

PG-DLBCL的主要治療手段包括化療、放療和手術(shù)治療等。手術(shù)治療曾是PG-DLBCL治療的主要手段，由于胃切除后患者生活質(zhì)量明顯下降，隨著化療藥物、放療技術(shù)的改進(jìn)及對淋巴瘤認(rèn)識的深入，近年來已不再將手術(shù)作為治療PG-DLBCL的一線治療方法，化療和放療綜合治療的療效已經(jīng)接近甚至超過傳統(tǒng)手術(shù)，且不良反應(yīng)輕［16］。CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗是目前PG-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。CD20抗原［17］幾乎在所有的前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面都有表達(dá)，它是一種細(xì)胞表面非糖基化的疏水磷酸蛋白，95%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤都表達(dá)。利妥昔單抗［18］是一種通過基因工程研制的人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜CD20抗原結(jié)合，主要通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補體依賴的細(xì)胞毒作用兩種途徑啟動CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。有部分小樣本臨床數(shù)據(jù)［19］研究表明，聯(lián)合使用6～8個周期的利妥昔單抗可以使PG-DLBCL患者生存獲益，仍推薦利妥昔單抗聯(lián)合化療用于PG-DLBCL，特別是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI評分＞1分的患者。Li等［20］分析表明R-CHOP是胃彌漫性大B淋巴瘤的一線治療手段。崔天祥等［21］比較了R-CHOP方案與CHOP方案治療早期初治PG-DLBCL的效果，結(jié)果表明與CHOP方案比較，R-CHOP方案治療早期PG-DLBCL能夠提高完全緩解率，特別是能夠有效延長患者的無進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)無明顯加重，可以作為早期初治PG-DLBCL的首選治療方案。本研究中使用利妥昔單抗患者數(shù)量少，故沒有將其納入研究。

此外，有學(xué)者研究表明血清CA125水平可以用于判斷淋巴瘤對化療的敏感性及近期化療療效［22-23］。叢智榮等［24］所做的一項回顧性研究表明，CA125升高患者的化療有效率明顯低于正常者，提示血清CA125水平對評價近期療效有參考意義；血清CA125升高患者中，化療有效患者化療后血清CA125水平較化療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而化療無效患者血清CA125水平較化療前無明顯變化，表明血清CA125水平與疾病活動變化有關(guān)，因此，推測血清CA125變化可判斷化療效果，而動態(tài)監(jiān)測血清CA125可用于指導(dǎo)化療療程的調(diào)整。楊方方等［25］報道的116例惡性淋巴瘤患者中，初治時血清CA125水平正常組完全緩解率較升高組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；同時觀察到復(fù)發(fā)或進(jìn)展組患者初治時血清CA125水平較完全緩解組患者初治時血清CA125水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明血清CA125水平可以反映惡性淋巴瘤病情的活動和對治療的反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示不同血清CA125水平患者，PGDLBCL的B癥狀、IPI指數(shù)、臨床分期不同，而性別無明顯差異。大多數(shù)分期晚者血清CA125水平升高；血清CA125升高者更易出現(xiàn)B癥狀。本研究也顯示了正常水平血清CA125患者大部分是 IPI低或者低中危組，高水平血清CA125患者IPI指數(shù)多數(shù)處于高中?；蛘吒呶＝M。本研究顯示血清CA125正常組與升高組近期緩解率無明顯差異，這可能與納入的病例數(shù)較少及兩組聯(lián)合使用利妥昔單抗的病例數(shù)不同有關(guān)。

此外，國內(nèi)外還有其他研究也表明血清CA125升高與PGL的分期、預(yù)后、IPI指數(shù)相關(guān)。黃紅等［26］研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125在Ⅲ～Ⅳ期中較Ⅰ～Ⅱ期中明顯升高，在IPI預(yù)后指標(biāo)中，中高危和高危組較低危和低中危組明顯升高。Gutierrez等［27］報道了，在彌漫大B淋巴瘤患者中，CA125升高患者較正?；颊哂懈嗟牟涣碱A(yù)后因素，近期緩解率低，復(fù)發(fā)率高，生存率低。

綜上所述，血清CA125是一種非侵入性和有效的腫瘤標(biāo)志物，其在腫瘤的診斷和療效判斷中有重要的臨床意義。胃彌漫性大B淋巴瘤在臨床上較少見，但是其預(yù)后較胃癌好，且是具有高度異質(zhì)性和侵襲性的惡性腫瘤。本研究結(jié)果顯示，血清CA125升高的PG-DLBCL患者更易出現(xiàn)B癥狀，且分期較晚、IPI指數(shù)較高。盡管CA125在PG-DLBCL中的研究比較少，但是其在PG-DLBCL分期、療效監(jiān)測及不良預(yù)后方面有臨床應(yīng)用價值。

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Clinical significance of serum tumor markers carbohydrate antigen 125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma

ZHANGGuannan GEWei
Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

R733.1

A

1673-7210（2016）09（b）-0088-04

2016-06-12本文編輯：任念）

國家自然科學(xué)基金資助項目（30970860）。

張冠男（1980.7-），男，武漢大學(xué)人民醫(yī)院2010級生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)在讀在職碩士研究生；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

戈偉（1960.5-），男，博士，教授，主任醫(yī)師；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。