李曉紅　　王克濤　　李　婭　　陶　冶

江蘇省蘇州科技城醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇蘇州　215153

硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療早發(fā)型子癇前期的效果

李曉紅王克濤李婭陶冶

江蘇省蘇州科技城醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇蘇州215153

目的 探討硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)早發(fā)型子癇前期患者母嬰預(yù)后的影響。方法 選取2013年10月～2015年10月蘇州市立醫(yī)院收治的100例早發(fā)型子癇前期患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。所有患者均接受傳統(tǒng)硫酸鎂解痙、降壓治療，對(duì)照組不給予阿司匹林抗凝，觀察組持續(xù)口服腸溶阿司匹林片50 mg/d至分娩前。比較兩組患者妊娠結(jié)局及圍生兒結(jié)局。結(jié)果 兩組患者孕產(chǎn)次、平均年齡、孕齡及入院血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組早產(chǎn)、肝腎功能損害、子癇、新生兒低體重、新生兒窒息發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組胎盤(pán)早剝發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 小劑量阿司匹林能夠改善子癇前期患者高凝狀態(tài)，保護(hù)患者肝、腎功能，降低早產(chǎn)、子癇、新生兒窒息及低體重兒的發(fā)生率，而且不增加胎盤(pán)早剝、剖宮產(chǎn)和產(chǎn)后出血的發(fā)生率。

早發(fā)型子癇前期；小劑量阿司匹林；母嬰預(yù)后

［Abstract］Objective To study the effect ofmagnesium sulfate combined with low-dose Aspirin onmaternal and infant prognosis for early-onset preeclampsia.Methods One hundred patients with early-onset preeclampsia in Suzhou Municipal Hospital from October 2013 to October 2015，in accordance with the random number table，they were randomly assigned into observation group and control group.All the patients were treated with conventionalmagnesium sulfate and antihypertensive drug.Patients in observation group were given Aspirin orally at the daily dose of 50 mg before delivery，while patients in control group were not given anticoagulant drugs.Pregnancy and perinatal outcome in the two groupswere compared.Results Times of gestation and parity，average age，gestationalweek and blood pressure on admission between the two groups had no significant difference（P＞0.05）.The incidence of premature delivery，liver and kidney function damage，eclampsia，low birth weight and neonatal asphyxia in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of placental abruption，caesarean section and postpartum hemorrhage between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Low-dose Aspirin can improve the high coagulation state of patients with preecl-ampsia，protect liver and kidney function，reduce the incidence of eclampsia，premature delivery，neonatal asphyxia and low birth weight infants，and does not increase the incidence of placental abruption，caesarean section and postpartum hemorrhage.

［Key words］Early-onset preeclampsia；Low-dose Aspirin；Prognosis ofmaternal and infant

子癇前期（pre-eclampsia）是指懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，病情發(fā)展迅速，情況危急，疾病死亡率高，造成患兒身體功能永久性障礙，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因之一［1］。早發(fā)型子癇前期是臨床常見(jiàn)類(lèi)型，主要指于妊娠34周以前發(fā)病的患者，發(fā)病時(shí)間相對(duì)較早，并發(fā)癥多、預(yù)后差、妊娠結(jié)局不良等特點(diǎn)，適時(shí)終止妊娠是目前唯一治愈的方法［2］。子癇前期的發(fā)病機(jī)制涉及損傷患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其正常功能被破壞，造成血液的高凝集狀態(tài)，血管內(nèi)栓逐漸形成，血管強(qiáng)烈收縮等嚴(yán)重癥狀［3］。子癇前期早發(fā)型疾病主要采取解痙、降壓等期待療法。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)療科技水平飛速發(fā)展，妊娠期孕婦高凝狀態(tài)的研究逐漸深入，大部分學(xué)者均提出［4］，將抗凝藥物應(yīng)用于子癇前期高凝狀態(tài)患者的治療過(guò)程中，以確?；颊咴谌焉锲跁r(shí)重要臟器的正常功能以及胎盤(pán)血流灌注的穩(wěn)定性，進(jìn)而改變患者的妊娠結(jié)局，保障孕婦和胎兒的安全。本次研究旨在探討小劑量阿司匹林聯(lián)合硫酸鎂在早發(fā)型子癇前期期待治療中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年10月～2015年10月蘇州市立醫(yī)院收治的早發(fā)子癇前期患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組患者50例。按照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病進(jìn)行診斷［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合早發(fā)型子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②簽署知情同意書(shū)者；③血壓升高且高于正常范圍，舒張壓＞90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），收縮壓＞140mmHg者；④24 h蛋白尿含量＞2.0 g，或隨機(jī)尿蛋白“++”；⑤血小板異常升高者，血清肌酐持續(xù)高于正常范圍，存在視覺(jué)障礙或頭痛，上腹部疼痛者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的出血性疾病者；②腎臟、肝臟功能出現(xiàn)異常者；③預(yù)計(jì)在24 h內(nèi)實(shí)施手術(shù)治療或即將分娩者；④存在明顯偏頭痛等顱內(nèi)高壓癥者；⑤有嚴(yán)重并發(fā)癥及糖尿病、慢性腎炎、雙胎輸血綜合征、母兒血型不合等其他合并癥者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法

將患者按入院順序參照隨機(jī)數(shù)字表次序分為對(duì)照組和觀察組，所有患者均接受傳統(tǒng)硫酸鎂（天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào)：1105111）解痙、降壓治療，對(duì)照組不采用阿司匹林進(jìn)行抗凝，觀察組遵醫(yī)囑持續(xù)服用阿司匹林腸溶片 （拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)：BJ02920）直至患者分娩，用藥劑量為50 mg/d。需擇期剖宮產(chǎn)、引產(chǎn)者，術(shù)前24 h停用阿司匹林。若患者入院72 h內(nèi)拒絕治療要求出院，則視為失訪。6 d為1個(gè)治療療程，1個(gè)用藥療程結(jié)束時(shí)或在患者終止妊娠前，復(fù)查監(jiān)測(cè)指標(biāo)。降壓藥物應(yīng)用目標(biāo)為將血壓控制在140～150/90～100 mmHg。以上病例要求資料完整。

1.3監(jiān)測(cè)指標(biāo)

觀察各組患者發(fā)病年齡、水腫程度、發(fā)病時(shí)間、每日血壓、心率、有無(wú)自覺(jué)癥狀、眼底情況、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化全套、凝血功能、24 h尿蛋白定量、隨機(jī)尿蛋白/尿肌酐比值、住院治療天數(shù)、分娩方式、新生兒體重、新生兒 Apgar評(píng)分、產(chǎn)后出血量、肝腎功能指標(biāo)。

1.4妊娠終止的標(biāo)準(zhǔn)

孕婦病情持續(xù)加重，胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫，應(yīng)及時(shí)終止患者妊娠。針對(duì)28周以上孕齡的患者，胎兒體重估計(jì)在1000 g以下者，建議需要引產(chǎn)以終止妊娠。針對(duì)存在生存概率的胎兒，但宮頸不成熟、病情逐漸加重的患者，建議首選剖宮產(chǎn)終止妊娠。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般情況比較

對(duì)照組和觀察組患者的孕次分別為 （2.8±0.2）、（2.7±0.3）次，產(chǎn)次分別為（1.4±0.4）、（1.3±0.7）次，入院孕齡分別為（32.5±2.6）、（33.2±2.8）周，平均年齡分別為（27.5±2.4）、（26.8±3.2）歲，入院收縮壓分別為（170± 18）、（168±17）mmHg，舒張壓分別為（105±12）、（110± 13）mmHg，兩組各項(xiàng)一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2兩組孕婦妊娠結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)、肝腎功能損害、子癇發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組胎盤(pán)早剝發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組孕婦妊娠結(jié)局比較［n（%）］

2.3兩組圍生兒結(jié)局比較

觀察組新生兒低體重、新生兒窒息發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組圍生兒結(jié)局比較［n（%）］

3　討論

子癇前期是指孕婦在未妊娠時(shí)血壓處于正常狀態(tài)，妊娠20周以后出現(xiàn)蛋白尿、高血壓等的現(xiàn)象疾病，也可稱(chēng)為先兆子癇，是女性患者妊娠過(guò)程中常見(jiàn)的五種疾病類(lèi)型之一，為妊娠時(shí)期特發(fā)性疾病，對(duì)女性患者的全身各個(gè)器官均能產(chǎn)生不良影響，其發(fā)病概率約占妊娠婦女的4%，嚴(yán)重影響廣大患者的生命與生活質(zhì)量［6］。當(dāng)患者處于子癇前期時(shí)，其主要的生理、病理變化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛性損傷狀態(tài)，導(dǎo)致其凝血功能異常，使血栓形成的概率大大增加［7］?；颊甙l(fā)病原因多與滋養(yǎng)層細(xì)胞異常侵襲、血管內(nèi)皮功能損傷、機(jī)體免疫功能損傷、營(yíng)養(yǎng)因素、異常因素等有關(guān)，多涉及到胎盤(pán)、母體及胎兒等，其中，以滋養(yǎng)層細(xì)胞異常侵襲為首要發(fā)病因素［8］。當(dāng)滋養(yǎng)層細(xì)胞未完全侵入小動(dòng)脈時(shí)，子宮肌層小動(dòng)脈重鑄異常，使螺旋動(dòng)脈狹窄，胎盤(pán)氧氣供應(yīng)不足，灌注量下降，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生［9］。子癇前期的發(fā)病，多與遺傳基因有聯(lián)系，患者多存在家族遺傳的傾向，然而迄今為止，該病的遺傳發(fā)展形勢(shì)的研究并不十分清楚。

Hall等［10］研究認(rèn)為，早發(fā)型與晚發(fā)型重度子癇前期發(fā)病機(jī)制不一樣，早發(fā)型以胎盤(pán)因素為主，晚發(fā)型表現(xiàn)為母體系統(tǒng)性反應(yīng)，早發(fā)型子癇前期孕產(chǎn)婦合并癥和并發(fā)癥的發(fā)生率是晚發(fā)型子癇前期的2倍，圍生兒病率是晚發(fā)型4倍。對(duì)于早發(fā)型子癇前期，傳統(tǒng)的期待療法是解痙、降壓、鎮(zhèn)靜、合理擴(kuò)容和利尿［11］。隨著病因?qū)W研究的發(fā)展，抗凝藥物為早發(fā)型子癇前期的治療帶來(lái)了新的突破。子癇前期患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受多種細(xì)胞毒性物質(zhì)影響，使血小板黏附集聚，孕婦體內(nèi)存在血栓素A2（TXA2）和前列環(huán)素I2（PGI2）失衡，從而引發(fā)高凝狀態(tài)［12］。

子癇前期發(fā)病患者，全身大部分小動(dòng)脈痙攣，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，出現(xiàn)多種不同的臨床癥狀［13］。其對(duì)心血管系統(tǒng)的損害多表現(xiàn)在增加外周血管阻力，心臟收縮功能降低，冠狀動(dòng)脈血管痙攣，心肌細(xì)胞受損，血流動(dòng)力學(xué)異常改變，易引發(fā)急性左心衰而危及生命；血液系統(tǒng)則表現(xiàn)為凝血功能的異常，血液逐漸濃縮，使血漿膠體的滲透壓持續(xù)降低等，血小板含量下降，凝血因子產(chǎn)生減少，易引發(fā)急性溶血性疾病；對(duì)腎臟功能的影響為改變腎小球內(nèi)皮正常結(jié)構(gòu)，使其出現(xiàn)不同程的度增生樣變化，腎小球?yàn)V過(guò)率、腎臟灌注量減少，基底膜損傷，通透性改變，進(jìn)而產(chǎn)生大量蛋白尿等；肝臟的影響在于缺氧缺血導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，門(mén)靜脈附近組織出血嚴(yán)重，形成肝膜下血腫，容易造成肝臟自發(fā)性破裂，危及孕婦生命安全［14］。

18世紀(jì)90年代，阿司匹林上市并逐漸應(yīng)用于臨床疾病的治療，是解熱鎮(zhèn)痛藥物的典型代表。不僅如此，該藥物還具有阻礙血小板凝集的效果，引發(fā)了廣大學(xué)者的高度重視。阿司匹林是臨床上應(yīng)用時(shí)間最早、最普通、最廣泛的鎮(zhèn)痛解熱類(lèi)藥物，具有抗血小板凝集、抗炎等多方面功效，藥效發(fā)揮迅速，療效肯定，易于處理和診斷，基本未見(jiàn)過(guò)敏現(xiàn)象，較為安全可靠。當(dāng)阿司匹林小劑量使用時(shí)，能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞中環(huán)氧化酶-1（COX-1）的活性及血小板的正常功能產(chǎn)生抑制作用，而血管內(nèi)皮細(xì)胞中還存在合成蛋白質(zhì)的功能，并能夠合成COX-1，同時(shí)抑制TXA2合成，從而維持適宜的PGI2/TXA2比值，減少子癇前期的發(fā)生［15］。小劑量阿司匹林血小板能明顯改善子癇前期患者凝血功能，使PT和APTT延長(zhǎng)，纖維蛋白原含量降低，PT和APTT分別是評(píng)估內(nèi)源性和外源性凝血功能是否正常的指標(biāo)，纖維蛋白原是血漿粘稠度的主要決定因素，直接參與凝血過(guò)程，促進(jìn)血栓形成［16］。本研究中，觀察組患者產(chǎn)后出血量與對(duì)照組患者比較未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），說(shuō)明小劑量阿司匹林并不增加產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)性。不僅對(duì)血小板有直接保護(hù)作用，還能夠抑制炎癥物質(zhì)的釋放，緩解炎性反應(yīng)，降低局部缺血損傷。小劑量阿司匹林在控制血壓方面無(wú)效果，但該藥物能夠抑制纖溶系統(tǒng)正常功能，并阻礙血栓栓子的形成，疏通機(jī)體內(nèi)部微循環(huán)，保護(hù)靶器官，維護(hù)患者肝臟、腎臟、心血管等的正常功能。本研究顯示，觀察組與對(duì)照組腎功能損害有顯著性差異，而且觀察組24 h尿蛋白、隨機(jī)尿蛋白/尿肌酐比值明顯下降，說(shuō)明腎小球?yàn)V過(guò)能力在傳統(tǒng)治療下進(jìn)一步受損，而在應(yīng)用阿司匹林后可以得到改善，這可能與阿司匹林抑制體內(nèi)高凝狀態(tài)，使腎組織供血供氧得到改善有關(guān)。阿司匹林經(jīng)口服后，迅速吸收，在胃內(nèi)即可開(kāi)始吸收過(guò)程，當(dāng)藥物到達(dá)小腸時(shí)，大部分已經(jīng)被吸收，其吸收效率與胃腸道pH、藥物溶解度存在一定關(guān)系，腸溶片吸收速度相對(duì)較慢，與硫酸鎂同服可加速吸收速度。藥物被吸收后，大量分布于機(jī)體各個(gè)組織。該藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率相對(duì)較低，但水解后結(jié)合率可大大增加，對(duì)腎臟損傷小，對(duì)患者的代謝率、血液循環(huán)、細(xì)胞代謝、釋放氨基酸、生成氧自由基、鈣超載等過(guò)程均有調(diào)節(jié)作用，對(duì)妊娠期婦女服用時(shí)影響同樣較小。當(dāng)下研究發(fā)現(xiàn)［17］，抗凝治療后，孕齡延長(zhǎng)，能夠保障胎盤(pán)灌注功能，從而改善母兒妊娠結(jié)局。小劑量阿司匹林治療可以選擇性抑制母血的血小板環(huán)氧化酶，不影響新生兒血小板聚集或肺循環(huán)，如果提高劑量可能會(huì)增加療效，但其藥物不良反應(yīng)也會(huì)隨之增加［18］。從本組研究結(jié)果來(lái)看，觀察組患者的產(chǎn)后出血量與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），新生兒低體重、新生兒窒息發(fā)生率明顯下降，說(shuō)明妊娠期口服50 mg/d阿司匹林是安全有效的。美國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)［19］，給予60 mg/d的阿司匹林能夠降低子癇前期的發(fā)生率，同時(shí)對(duì)妊娠期高血壓、胎兒出生體重、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血、新生兒出血都無(wú)影響，但卻增加了胎盤(pán)早剝的風(fēng)險(xiǎn)。但在本研究中，觀察組與對(duì)照組胎盤(pán)早剝發(fā)生率無(wú)明顯差異。Villa等［20］對(duì)121名孕齡＜16周的孕婦進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)子癇前期的保護(hù)作用，但是同時(shí)納入346名孕婦的Meta分析顯示，阿司匹林具有預(yù)防孕齡＜16周的孕婦發(fā)生子癇前期的作用，提高治療效果，增加治療滿意度，緩解醫(yī)患關(guān)系，提高孕婦生命與生活質(zhì)量，臨床意義顯著。

綜上所述，小劑量阿司匹林能夠改善子癇前期患者高凝狀態(tài)，保護(hù)患者腎功能，降低新生兒窒息及低體重兒的發(fā)生率，而且不增加產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后出血發(fā)生率，無(wú)新生兒致畸作用。早發(fā)型子癇前期采用硫酸鎂解痙聯(lián)合小劑量阿司匹林治療可顯著延長(zhǎng)孕齡，改善母兒妊娠結(jié)局，效果顯著。

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Effect of magnesium sulfate combined with low-dose Aspirin in the treatment of early-onset preecl ampsia

LIXiaohong WANG Ketao LIYaTAO Ye
Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Science&Technology Town Hospital，Jiangsu Province，Suzhou 215153，China

R714.245

A

1674-4721（2016）09（b）-0080-04

2016-06-12本文編輯：任念）

李曉紅（1975-），女，碩士，副主任醫(yī)師；研究方向：高危妊娠。