唐瑞梅　　林麗娥　　朱　永　　王　華

海南省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，海南?？凇?70311

重組粒細(xì)胞集落刺激因子對再生障礙性貧血并感染患者免疫功能的影響

唐瑞梅林麗娥朱永王華

海南省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，海南?？?70311

目的 探討重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）對再生障礙性貧血（AA）并感染患者免疫功能的影響。方法 回顧性分析2011年1月～2014年6月海南省人民醫(yī)院收治的140例AA并感染患者資料，其中采用rhGCSF聯(lián)合環(huán)孢霉素治療72例，作為實驗組；單純采用環(huán)孢霉素治療68例，作為對照組。比較兩組治療后臨床效果、感染相關(guān)死亡率、克隆演變發(fā)生率、外周血象及T細(xì)胞亞群變化。結(jié)果 實驗組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；實驗組感染相關(guān)死亡率低于對照組，克隆演變發(fā)生率高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；實驗組治療后外周血白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白均較治療前升高（P＜0.05），CD3+、CD4+較治療前下降（P＜0.05），而CD8+較治療前升高（P＜0.05），治療后實驗組各指標(biāo)改善均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結(jié)論rhG-CSF對AA并感染治療效果顯著，感染發(fā)生率低，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，安全可靠，值得臨床借鑒。

重組粒細(xì)胞集落刺激因子；再生障礙性貧血；感染；免疫功能

［Abstract］Objective To explore the effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor（rhG-CSF）on immune function in patients with aplastic anemia（AA）complicted with infection.Methods The data of 140 cases of patients with AA complicted with infection in Hainan Provincial People's Hospital from January 2011 to June 2014 were retrospective analyzed.There were 72 patients treated with rhG-CSF combined with Cyclopsorin，taken as the experimetal group；and the other 68 cases of patients only treated with Cyclopsorin were taken as the control group.The therapeutic effect，mortality related to infection，rates of clonal evolution and changes of peripheral blood cells and T cell subsets levels of the two groups after treatmentwere compared.Results The total effective rate of the experimetal group wa significantly higher than thatof the control group（P＜0.05）.Themortality related to infection of the experimetal group was lower and the rate of clonal evolution was higher than those of the control group，but there were no significant differences between the two groups（P＞0.05）.In the experimetal group，after treatment theWBC，PLT，Hb levles increased，CD3+and CD4+levels decreased and CD8+level increased than those of before treatment，with statistically significant differences（P＜0.05）；while those indexes of the experimetal group were all significantly improved than the control group（P＜0.05）.Conclusion The treatment effect of rhG-CSF in patientswith AA complicted with infection is remarkable，with low infection rate，which can promote the recovery of immune function，safe and reliable，and it is worthy of clinical reference.

［Key words］Recombinant human granulocyte colony stimulating factor；Aplastic anemia；Infection；Immune function

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是血液系統(tǒng)較為常見的惡性疾病，多見于兒童群體，主要是由于多種因素引起的骨髓造血功能障礙，其特征為外周血全血細(xì)胞減少，故AA多合并感染的發(fā)生，會進(jìn)一步對造血功能產(chǎn)生較大損害［1］。主要臨床表現(xiàn)為貧血、感染、出血、發(fā)熱等，若不及時治療，對患者健康造成嚴(yán)重影響，甚至危及其生命。因此，采取合理有效的治療措施，以防治感染、促進(jìn)造血功能恢復(fù)顯得尤為重要。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）是機(jī)體的造血因子之一，對增強(qiáng)中性細(xì)胞功能及促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖具有重要作用［2-3］。為探討rhG-CSF對AA并感染患者免疫功能的影響，本研究將海南省人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的AA并感染患者140例作為研究對象，對其進(jìn)行rhG-CSF治療，取得滿意效果，現(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性調(diào)查分析2011年1月～2014年6月我院收治的140例再生障礙性貧血并感染患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于AA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②由臨床癥狀、病理檢查等確診；③無精神疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對免疫抑制劑或激素過敏者；②合并有高血壓、糖尿病等其他非感染性疾病者；③有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；④妊娠及哺乳期婦女。將140例患者按治療方式分為實驗組（72例）和對照組（68例），實驗組男43例，女29例；年齡23～49歲，平均（32.6±7.8）歲；上呼吸道感染19例，肺部感染14例，口腔黏膜感染13例，胃腸道感染12例，敗血癥14例。對照組男41例，女27例；年齡21～46歲，平均（31.8±7.6）歲；上呼吸道感染17例，肺部感染12例，口腔黏膜感染13例，胃腸道感染11例，敗血癥15例。兩組性別、年齡、感染情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均采用營養(yǎng)支持、抗感染等常規(guī)對癥治療。對照組采用環(huán)孢霉素（天津市中央藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：20093879）治療，5 mg/kg，2次/d，維持血藥濃度為150～300mg/mL，持續(xù)外周血細(xì)胞計數(shù)升高達(dá)平臺期后逐漸減量；潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：20150906）每天1 mg/mL，連續(xù)治療15 d后逐漸減量，至1個月后停用。實驗組采用刺激因子聯(lián)合環(huán)孢霉素治療，給予rhG-CSF5（上海三維生物技術(shù)有限公司，批準(zhǔn)文號：20150629），每天5μg/kg，同時服用環(huán)孢霉素，5mg/kg，2次/d，連續(xù)治療3個月。

1.3觀察指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)

外周血象及T細(xì)胞亞群變化分別于治療前和治療后3個月進(jìn)行檢測，血常規(guī)檢查采集2mL靜脈血，用EDTA管抗凝，T細(xì)胞亞群檢查采用流式細(xì)胞儀。

比較兩組感染相關(guān)死亡率、克隆性演變發(fā)生率，其中，克隆性演變包括骨髓增生異常綜合征、夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿及急性髓系白血病等。

臨床療效根據(jù)1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議修訂的《再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］?；局斡贺氀?、出血等臨床癥狀完全消失，白細(xì)胞（WBC）水平達(dá)到4×109/L左右，血小板（PLT）達(dá)80×109/L，隨訪1年以上沒有復(fù)發(fā)者；②顯效：臨床癥狀顯著改善，PLT比治療前有明顯增加，WBC達(dá)3.5×109/L，隨訪3個月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者；③有效：出血及貧血癥狀明顯好轉(zhuǎn)且基本穩(wěn)定，在不輸血情況下血紅蛋白（Hb）較治療前1個月增長30 g/L以上，并維持3個月不變；④無效：臨床癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行?基本治愈+顯效+有效。兩組均在治療1年后評定療效。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療1年后臨床療效比較

實驗組總有效率為95.83%，對照組總有效率為76.47%，實驗組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2兩組感染相關(guān)死亡率比較

治療后實驗組感染相關(guān)死亡率為4.17%，對照組感染相關(guān)死亡率為14.71%，實驗組低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組感染相關(guān)死亡率比較［n（%）］

2.3兩組克隆性演變發(fā)生率比較

治療后實驗組克隆性演變發(fā)生率為9.72%，對照組克隆性演變發(fā)生率為2.94%，實驗組高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3　兩組克隆性演變發(fā)生率比較［n（%）］

2.4兩組外周血象及T細(xì)胞亞群變化比較

治療前兩組外周血WBC、PLT、Hb及T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組WBC、PLT、Hb較治療前升高，T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+較治療前下降，而CD8+較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；實驗組治療后WBC、PLT、Hb、CD8+水平明顯高于對照組，CD3+、CD4+明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組患者外周血象及T細(xì)胞亞群變化比較（x±s）

3　討論

AA是惡性血液疾病常見的類型之一，AA的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主要與以下三點(diǎn)有關(guān)：①“種子”學(xué)說［6］，即骨骼中造血干細(xì)胞缺陷；②“土壤”學(xué)說［7］，即骨髓造血微環(huán)境出現(xiàn)異常；③“蟲子”學(xué)說［8］，即機(jī)體的免疫功能異常。其中，免疫功能異常被臨床認(rèn)為是AA主要的發(fā)病機(jī)制，因此，目前臨床多采用免疫抑制療法（immunosuppressive therapy，IST）和造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）作為最佳的治療方法，但由于HSCT費(fèi)用較高及來源困難等，使得IST成為臨床主要的治療手段［9-10］。

抗胸腺球蛋白主要是通過T淋巴細(xì)胞促進(jìn)造血干細(xì)胞生長，增強(qiáng)造血生長因子的敏感性［11］。環(huán)孢霉素A屬免疫抑制劑，主要通過抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，從而降低γ干擾素（IFN-）及白介素-2（IL-2）的產(chǎn)生［12］。采用rhG-CSF聯(lián)合環(huán)孢霉素治療，較單一采用環(huán)孢霉素治療效果更為顯著，可加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞毒性，最大程度提高藥物療效，對AA的臨床治療效果具有極為重要的作用［13］。但是由于AA患者具有中性粒細(xì)胞缺乏的特點(diǎn)，因而機(jī)體自身抵抗力低下，極易發(fā)生感染［14］。因此，感染發(fā)生后，應(yīng)在短時間內(nèi)及時控制感染，以促進(jìn)造血功能恢復(fù)，是AA治療的關(guān)鍵。

rhG-CSF是一種造血生長因子，能有效促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖、分化及成熟，從而促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)［15-16］。本研究顯示，rhG-CSF具有以下幾點(diǎn)作用機(jī)制：①促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放花生四烯酸及白細(xì)胞堿性磷酸酶，從而產(chǎn)生中性粒細(xì)胞超氧陰離子；②刺激中性粒細(xì)胞增殖和分化，從而增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞吞噬作用；③增加白細(xì)胞數(shù)量的同時，增加白細(xì)胞的黏附性，發(fā)揮抗感染作用。故rhG-CSF對AA并感染患者的治療具有極為重要的意義［17］。相關(guān)研究認(rèn)為，將rhG-CSF應(yīng)用于AA合并感染患者治療中不僅效果顯著，同時安全性和可行性也較好［18-19］。

本研究結(jié)果顯示，實驗組總有效率明顯高于對照組，表明rhG-CSF聯(lián)合免疫抑制法較單一采用免疫抑制法治療效果顯著。實驗組感染相關(guān)死亡率低于對照組，但兩組比較無顯著差異（P＞0.05），這可能與樣本量較小有關(guān)。rhG-CSF具有一定的不良反應(yīng)，本研究顯示，實驗組克隆演變發(fā)生率高于對照組，兩組比較無顯著差異（P＞0.05），說明本研究結(jié)果不支持rhGCSF與免疫抑制法聯(lián)用時增加克隆性疾病發(fā)生率的觀點(diǎn)。另外在本研究中，治療后，實驗組外周血象WBC、PLT、Hb升高幅度優(yōu)于對照組，且T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+改善幅度優(yōu)于對照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致［20-21］。進(jìn)一步表明，rhG-CSF聯(lián)合環(huán)孢霉素較單獨(dú)采用環(huán)孢霉素治療效果更為顯著，更能有效提高AA并感染患者的免疫力，這可能與rhG-CSF加快造血功能恢復(fù)有關(guān)。

綜上所述，采用免疫抑制法聯(lián)合rhG-CSF對AA并感染患者進(jìn)行治療，能有效提高治療效果，降低感染導(dǎo)致死亡的發(fā)生率，且克隆性疾病的發(fā)生率增高不明顯，從而促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，對臨床進(jìn)一步推廣使用具有一定價值。

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Effects of recombinant human granulocyte colony stimulating factor on immune function in patients with aplastic anemia complicted with infection

TANG Ruimei LIN Li'e ZHU Yong WANG Hua
Department of Hematology，Hainan Provincial People's Hospital，Hainan Province，Haikou570311，China

R556

A

1673-7210（2016）09（b）-0060-04

2016-06-03本文編輯：程銘）

海南省自然科學(xué)基金資助項目（814322）。