王晴 杜君 楊慶

·國家基金研究進展綜述·

去勢抵抗性前列腺癌的治療進展*

王晴 杜君 楊慶

去勢抵抗性前列腺癌是一種致死性疾病，進展快，常伴隨著轉移，預后極差，死亡率接近100%，患者中位生存時間少于20個月，是前列腺癌治療的熱點和難題，其發(fā)生發(fā)展機制尚不明確。近些年來涌現(xiàn)出許多治療去勢抵抗性前列腺癌的新方法，包括新型雄激素受體拮抗劑、免疫治療、紫杉烷類化療藥物、抗血管生成藥物、放射性核素、骨靶向藥物以及各療法聯(lián)合應用等，改善了患者的生存期。本文就去勢抵抗性前列腺癌的治療進展進行綜述。

去勢抵抗性前列腺癌 內分泌治療 放射性核素 骨靶向藥物 化療

轉移性進展期前列腺癌的一線標準治療即雄激素剝奪治療，包括手術去勢和藥物去勢，大部分患者應用雄激素剝奪治療后2～3年內發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）［1］。表現(xiàn)為患者雄激素雖處于去勢水平（雄激素＜50 ng/mL），但前列腺癌仍出現(xiàn)進展，包括轉移病變、前列腺腫瘤體積增長或PSA水平升高等。去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生機制包括雄激素受體（AR）依賴機制和AR非依賴機制。AR依賴機制包括AR活性增強、AR轉錄活性提高、AR下游信號激活、腎上腺來源的雄激素增多、AR變異體等。AR非依賴機制包括抗凋亡因子上調或凋亡逃逸、前列腺癌細胞的神經內分泌分化、不表達AR的前列腺癌干細胞等［2］。

CRPC中位生存期短，死亡率高，是前列腺癌治療的一大難題，近幾年關于CRPC的新治療方法不斷涌現(xiàn)，本文擬結合文獻報道，對近年來CRPC的治療進展進行綜述。

1 內分泌治療

1.1雄激素受體拮抗劑

1.1.1ODM-201ODM-201是用于治療轉移性CRPC（mCRPC）的新型二代雄激素受體抑制劑，作用機制與恩雜魯胺相似，但與雄激素受體的親和力更高［3］。ARADES試驗表明逐漸增加ODM-201患者劑量未引起劑量限制性毒性，且有良好耐受性，患者因使用ODM-201膠囊劑型均需服用大量膠囊［4］。因此，研究人員研發(fā)了兩種新型片劑，含300 mg/片ODM-201。參與ARAFOR試驗的30例患者中，30%患者PSA下降90%，PSA進展中位時間為54周，影像學進展中位時間為66周。該試驗表明ODM-201片劑與膠囊劑型有相似的藥物代謝動力學，600 mg ODM-201、2次/天具有抗腫瘤活性，且未接受過化療的mCRPC患者的耐受性良好［5］。

1.1.2恩雜魯胺恩雜魯胺是一種作用于AR信號通路多個環(huán)節(jié)中的口服AR抑制劑?？筛偁幮越Y合雄激素受體的配體結合結構域，抑制AR核易位及其與DNA結合。一項Ⅲ期臨床試驗PREVAIL顯示恩雜魯胺組患者的影像學無進展生存率為65%，而安慰劑組為14%，表明對于無癥狀或癥狀輕微且未行化療的mCRPC患者，口服恩雜魯胺可顯著延遲影像學疾病進展及死亡發(fā)生并改善總體生存期［1］。

TEPPAIN研究比較了恩雜魯胺和比卡魯胺作用于mCRPC患者的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)與比卡魯胺相比，恩雜魯胺顯著改善患者中位無進展生存期（15.7個月vs.5.8個月），恩雜魯胺顯著降低了疾病進展和死亡風險［6］。恩雜魯胺對未行化療和已行化療的患者都有持久的抗腫瘤活性和良好耐受性，長期應用安全性較好。

1.2雄激素合成抑制劑

1.2.1阿比特龍阿比特龍是不可逆性細胞色素P450酶17抑制劑，通過抑制腎上腺和腫瘤自身合成雄激素而減弱AR信號［7］。一項試驗評估了阿比特龍對無癥狀或癥狀輕微且未行化療的mCRPC患者的療效，結果表明阿比特龍聯(lián)合潑尼松組的影像學無進展生存期為16.5個月，而潑尼松單藥組為8.3個月，總體生存期有改善趨勢，并且在化療起始時間、腫瘤相關性疼痛鎮(zhèn)靜劑使用及PSA進展方面優(yōu)于潑尼松單藥［8］。研究表明體力狀況評分≥2分的mCRPC患者與體力狀況評分0～1分的患者相比，阿比特龍治療尤其在總體生存期的結果更差，因此阿比特龍應在體力狀況下降之前較早地開始使用［9］。

2 抗血管生成藥物

2.1來那度胺

來那度胺是一種具有抗血管生成和抗腫瘤作用的免疫調節(jié)藥物［10］。臨床試驗MAINSAIL，對1 046例化療初治轉移性進展期CRPC患者使用多西他賽+潑尼松+來那度胺與多西他賽+潑尼松+安慰劑進行療效比較。該試驗中來那度胺組和安慰劑組1年生存率分別為71.37%和78.18%，安慰劑組無進展生存期較長（10.6個月vs.10.4個月），來那度胺聯(lián)合多西他賽和潑尼松引起不良反應增加，來那度胺聯(lián)合多西他賽和潑尼松方案對生存期非優(yōu)先選擇［11］。

2.2阿柏西普

阿柏西普是一種由人血管內皮生長因子受體的胞外結構域和人免疫球蛋白G1的Fc段聚合組成的重組人聚合蛋白，具有抑制血管生成作用［12］。VENICE試驗評估了阿柏西普聯(lián)合多西他賽+潑尼松的總體生存期，在多西他賽+潑尼松基礎上隨機分組，行阿柏西普或安慰劑治療，阿柏西普組中位生存期為22.1個月，安慰劑組21.2個月。兩組間總體生存期無顯著性差異，阿柏西普組發(fā)生不良反應較多［7］。

抗血管生成靶向藥物是治療CRPC極具潛能的藥物，影響CRPC的預后和臨床病程，但是缺少能證實其改善總體生存期的Ⅲ期臨床試驗。應管控這類藥物的有效性、毒性及成本之間的平衡，促使其延長患者壽命并改善生存質量［13］。

3 其他

3.1放射性同位素

骨骼是CRPC最常見的轉移部位。外放療可控制80%單個轉移病灶引起的局限性骨痛，為避免播散性成骨性轉移引起的多灶性疼痛可考慮選擇骨靶向放射性同位素［14］。前列腺癌骨轉移有顯著的成骨性和硬化性特點，放射性同位素與骨基質配體結合，在骨形成增多的部位聚集。因此，放射性同位素更適宜用于前列腺癌所致骨轉移。

大部分親骨性放射性同位素（如89Sr、186Re）發(fā)射β粒子，僅223Ra發(fā)射α粒子。骨改建增多區(qū)域選擇性吸收α粒子，分解靶區(qū)內雙鏈DNA，223Ra是唯一證實可延長CRPC患者生存期的親骨性放射性同位素。223Ra與安慰劑相比降低疼痛評分，減少阿片類藥物使用劑量。ALSYMPCA試驗顯示，有癥狀的骨轉移性進展期CRPC（無臟器轉移）患者經過6個周期223Ra治療后，中位總體生存期獲益5.1個月，首次骨相關事件時間顯著延遲，安慰劑組更多見不良反應［15］。因此，223Ra對出現(xiàn)癥狀有骨轉移但無臟器轉移患者是較好的選擇。

3.2免疫治療

Sipuleucel-T是用于治療無癥狀或癥狀輕微的mCRPC自體細胞免疫療法，由體外重組融合蛋白培養(yǎng)后的患者末梢血中的單核細胞構成。95%以上的前列腺癌細胞表達前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原，Sipuleucel-T通過活化患者自身T細胞產生針對PAP的持久免疫應答，從而誘導對前列腺癌細胞靶向攻擊，使中位生存期延長2年，大部分不良反應較輕微［16］。

3.3化療藥物

卡巴他賽屬于紫杉烷類，其作用機制是通過穩(wěn)定微管紡錘體抑制紡錘體裂解，使細胞周期停滯，破壞包括配體依賴和配體非依賴途徑在內的多條信號通路。TROPIC研究發(fā)現(xiàn)，卡巴他賽應在一線藥物（多西他賽）治療無效或失敗后推薦作為二線化療用藥［15］。一項對79例多西他賽聯(lián)合阿比特龍的研究中，患者治療后仍出現(xiàn)疾病進展的行卡巴他賽治療，62%患者PSA下降30%以上，35%患者PSA下降50%以上，卡巴他賽主要通過AR非依賴機制發(fā)揮作用，卡巴他賽與AR靶向藥物間無交叉耐藥性，對接受過AR靶向藥物治療的患者卡巴他賽是一個重要治療選擇［17］。

3.4骨相關事件的防治

3.4.1骨靶向藥物近半數(shù)骨轉移CRPC患者出現(xiàn)骨骼相關事件（skeletal related events，SREs）［18］。前列腺癌骨轉移不僅與成骨活性增強有關，還與溶骨活性增強有關，因此溶骨細胞靶向藥物可應用于前列腺癌，如唑來磷酸和地諾單抗都可減少SREs發(fā)生率［19］。唑來磷酸（第三代二磷酸鹽制劑）保留骨結構和骨鹽沉積的同時減少骨改建。地諾單抗是抗RANKL（調控骨吸收的重要通路）單克隆抗體，抑制破骨細胞生成、存活及發(fā)揮作用，從而減少骨吸收、增加骨密度及骨強度。一項骨轉移性CRPC患者Ⅲ期臨床試驗表明，地諾單抗組與唑來磷酸組相比首次SREs延長3.6個月，并顯著延長了首次SREs時間（RR=0.82，P=0.008），兩組OS相似［20］。COU-AA-302試驗的回顧性數(shù)據(jù)顯示，無癥狀和輕微癥狀mCRPC患者使用溶骨細胞靶向藥物可獲益，因此無需癥狀出現(xiàn)才開始使用骨靶向藥物，溶骨細胞靶向藥物聯(lián)合多西他賽或223Ra可減少骨骼并發(fā)癥和骨相關事件風險［19］。

3.4.2卡博替尼卡博替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，分別阻礙前列腺癌細胞和類成骨細胞中間葉上皮細胞轉化因子和VEGFR2磷酸化過程，誘導mCRPC患者的骨轉移病變消退［21］。一項Ⅱ期臨床試驗中，卡博替尼組中位無進展生存期為23.9周，安慰劑組為6.6周（HR=0.12），約67%患者骨痛緩解，56%患者鎮(zhèn)靜劑用量減少。該試驗表明卡博替尼對進展期CRPC患者發(fā)揮抗腫瘤活性，且毒性易于控制，對大部分患者的骨轉移病變作用顯著［22］。

Smith等［23］發(fā)現(xiàn)對使用多西他賽后仍出現(xiàn)疾病進展的骨轉移性CRPC患者，卡博替尼可改善一系列疾病相關事件，包括骨掃描結果、骨痛、鎮(zhèn)靜劑使用、可測量軟組織病變、循環(huán)腫瘤細胞及骨骼生物標志物檢測結果。

4 結語

去勢抵抗性前列腺癌的治療為患者提供了一系列可獲得臨床效益的選擇，尤其是內分泌治療取得了較大進展。新藥的聯(lián)合使用延長了患者的總體生存期，了解藥物耐藥機制、繼續(xù)研發(fā)新的治療、在疾病更早期階段測試藥物臨床效果，可使臨床醫(yī)師最合理有序地使用這些新藥，從而使患者獲得最大益處。

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（2016-05-09收稿）

（2016-08-22修回）

Treatment progress on castration-resistant prostate cancer

Qing WANG，Jun DU，Qing YANG

Qing YANG；E-mail:13752038627@163.com

castration-resistant prostate cancer，endocrinotherapy，radiopharmaceuticals，bone-targeting drugs，chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.17.533

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤外科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81502218）資助

楊慶13752038627@163.com

Department of Genitourinary Oncology，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

AbstractCastration-resistant prostate cancer is a fatal disease with rapid progress.This malignancy usually presents with metastasis and poor prognosis.This type of disease also often causes 100%mortality，of which the median survival time is less than 20 months. Thus，treatment of castration-resistant prostate cancer remains challenging，and the underlying mechanisms of this cancer have yet to be identified.Several new therapies for castration-resistant prostate cancer have been proposed，such as androgen receptor antagonists，immunotherapeutic drugs，taxanes，antiangiogenic agents，radionuclides，and bone-targeting drugs.These therapies can improve the survival time of patients.The advances in the treatment of castration-resistant prostate cancer are briefly reviewed in this article.

王晴專業(yè)方向為泌尿腫瘤外科研究。

E-mail：wqing9304@163.com