陳寶師 張偉 張忠 江濤

·臨床研究與應(yīng)用·

成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療的臨床研究*

陳寶師 張偉 張忠 江濤

目的：比較成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者手術(shù)加常規(guī)分割放療后加替莫唑胺化療（化療組）和不加替莫唑胺化療（對照組）的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival time，PFS），明確化療對于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者的治療意義。方法：回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者，其中對照組（46例）行手術(shù)后僅接受放療，化療組（18例）行手術(shù)和放療后，接受替莫唑胺化療4～12個周期，比較兩組患者的PFS是否存在顯著性差異。結(jié)果：化療組的中位PFS為67.8個月，對照組的中位PFS為51.3個月。采用Kaplan-Meier生存分析的Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)（χ2=8.741，P=0.003），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者接受替莫唑胺化療能提高PFS。

成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤 無進(jìn)展生存時(shí)間 替莫唑胺 化療

Department of Neurosurgery，Capital Medical University，Beijing Tiantan Hospital，Beijing 100050，China

This work was supported by the Beijing City Youth Talent Plan（No.2015000021223ZK28）

AbstractObjective:To compare the therapy effects of chemotherapy and non-chemotherapy groups and to determine the value of chemotherapy for adult diffuse low-grade gliomas.Methods:We reviewed and analyzed 64 patients with adult diffuse low-grade gliomas admitted to the Beijing Tiantan Hospital from May 2005 to April 2008.Among the patients，18 received 4 to 12 cycles of temozolomide chemotherapy after operation and radiotherapy，whereas the other 46 cases only received radiotherapy.The progression-free survival of the two groups was compared.Results:The median progression-free survival of the chemotherapy and the control groups were 67.8 and 51.3 months，respectively.The results of the comparison implied a significant difference（χ2=8.741，P=0.003）.Conclusion:Chemotherapy can improve the progression-free survival of the patients with adult diffuse low-grade gliomas，and thus，can be recommended as its effective therapy.

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)中最常見的原發(fā)腫瘤，成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤在WHO分級中被劃分為Ⅱ級腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及混合性少突星形細(xì)胞瘤，約占膠質(zhì)瘤總數(shù)的15%～25%［1］。成人彌漫性膠質(zhì)瘤不包括Ⅰ級膠質(zhì)瘤和腦干膠質(zhì)瘤。但由于膠質(zhì)瘤易復(fù)發(fā)、血腦屏障的存在以及藥物敏感性等問題，很多成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者對化療存在一定程度的恐懼和排斥，因此很多成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者行手術(shù)和接受放療后沒有及時(shí)采取化療。成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者多為年齡在20～40歲的青年人群，常因癲癇發(fā)作入院檢查［1-2］。本研究對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行回顧性分析。其中18例患者行手術(shù)后接受常規(guī)分割外照射放療，并接受加替莫唑胺化療；46例患者僅行手術(shù)后接受常規(guī)分割外照射放療，分析兩組病例的無進(jìn)展生存期（progression free survival time，PFS）。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科于2005年5月至2008年4月收治的64例成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者。其中男性39例，女性25例，均有組織病理學(xué)診斷，其中病理診斷為星形細(xì)胞瘤27例，少突星形細(xì)胞瘤22例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤15例。所有患者均接受常規(guī)分割外照射放療，根據(jù)行手術(shù)加放療后是否進(jìn)行替莫唑胺化療將患者分為化療組和對照組。腫瘤未能達(dá)到全切的患者建議加行化療，化療組患者腫瘤全切14例，部分切除4例；對照組患者腫瘤全切33例，部分切除13例。手術(shù)方法均采用全麻插管，在顯微鏡下開顱行腫瘤切除。所有患者的KPS評分均≥60分，評估生存時(shí)間≥6個月。根據(jù)增強(qiáng)MRI影像學(xué)觀察腫瘤的控制情況，依據(jù)可測量的靶病灶，治療前進(jìn)行血、尿、便常規(guī)及心、肝、肺、腎功能檢查，無化療禁忌證。所有患者治療前均簽署知情同意書并得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤直徑，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

1.2方法

1.2.1放療方案所有患者均采用常規(guī)分割外照射放療，放療時(shí)間為6 w，每周放療5 d，每次放療劑量1.8 Gy，共放療30次，總放療劑量為54 Gy。

1.2.2化療方案化療組患者采用兩種方法進(jìn)行化療：1）替莫唑胺第1個周期的劑量是150 mg/m2/d，1次/ d，共5 d，然后停藥23 d。第2個周期開始時(shí)，如果第1個周期非血液學(xué)不良反應(yīng)≤2級（除脫發(fā)、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L和血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，則劑量增至200 mg/m2/d；2）連續(xù)口服5 d，停用23 d，28 d為1個周期?；熃M治療周期為4～12個周期，平均治療8.7個周期。每2 w復(fù)查血常規(guī)。

1.3隨訪

所有患者定期復(fù)查增強(qiáng)頭顱MRI，出現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)不適癥狀后需隨時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)MRI檢查。測量腫瘤體積，如腫瘤體積較治療前增加25%以上或在新的部位發(fā)生轉(zhuǎn)移可定為腫瘤發(fā)生進(jìn)展。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)患者的MRI情況判斷患者的腫瘤進(jìn)展情況，對兩組患者的PFS進(jìn)行生存分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplain-Meier法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)，并繪制生存曲線，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

化療組18例患者均接受4～12個周期替莫唑胺化療，然后進(jìn)行療效評價(jià)，中位PFS為67.8個月，無失訪病例，有3例患者術(shù)后超過8年仍未復(fù)發(fā)，無2級以上血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生（表2）；對照組46例患者，有4例患者失訪，隨訪到的42例患者中位PFS為51.3個月，有2例患者術(shù)后超過8年仍未復(fù)發(fā)。應(yīng)用Kaplain-Meier法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)（χ2=8.741，P=0.003），兩組患者PFS的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

表2　化療組出現(xiàn)不良反應(yīng)的臨床資料Table 2Clinical data of the side effects among the chemotherapy groups

圖1　化療組和對照組比較無進(jìn)展生存曲線Figure 1Progression free survival curve of the chemotherapy and control groups

3 討論

膠質(zhì)瘤的治療是臨床治療的難點(diǎn)之一，目前大樣本的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，高級別膠質(zhì)瘤的化療能夠提高患者的生存時(shí)間，在術(shù)后需加行放療和化療，且目前已達(dá)成共識。而對于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤治療的認(rèn)識目前仍有較大差異。部分觀點(diǎn)認(rèn)為成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤無需加行化療，因?yàn)樵摬τ诨煵⒉幻舾校以黾踊颊叩牟涣挤磻?yīng)，如患者加行化療后會出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，肝腎功能異常，假性進(jìn)展的幾率也有明顯增加，這些都有可能會影響到患者的生存質(zhì)量。另外，化療還會加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此對于成人彌漫性低級別腦膠質(zhì)瘤在放療后是否應(yīng)該進(jìn)行化療一直存在爭議。

由于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤出現(xiàn)試驗(yàn)終點(diǎn)需要的時(shí)間較長，因此化療對成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤治療效果的評價(jià)也需較長的時(shí)間。目前對于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)遠(yuǎn)少于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在2000年以前，歐美采用PCV方案（甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿）較多，使用該方案治療成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤已經(jīng)20余年，且臨床試驗(yàn)也陸續(xù)有相應(yīng)進(jìn)展。腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG 9802臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)高危的成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者（此研究中的低級別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的高危因素是指年齡≥40歲，星形細(xì)胞瘤，腫瘤最大徑≥6 cm；腫瘤跨中線；術(shù)前存在神經(jīng)功能缺損），采用手術(shù)加54 Gy放療的中位生存時(shí)間（median survival time，MST）為7.8年，而采用手術(shù)+放療+PCV方案化療的患者M(jìn)ST提高到13.3年，提高5.5年［3］。PCV方案能夠提高低級別膠質(zhì)瘤的生存時(shí)間被當(dāng)作1級證據(jù)寫入2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南。

腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG 0424試驗(yàn)采用替莫唑胺加放療治療高危低級別膠質(zhì)瘤，結(jié)果證實(shí)手術(shù)+放療+替莫唑胺化療與手術(shù)+放療相比，MST由40.5個月提高到57.9個月，OS提高43%，3年生存率由54%上升到65%。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)手術(shù)后同步放化療加替莫唑胺輔助化療的Stupp方案能夠明顯提高患者的OS［4］。但由于替莫唑胺使用時(shí)間較PCV方案使用時(shí)間短，缺乏中心的大組臨床試驗(yàn)結(jié)果作為支持，目前只作為2B證據(jù)寫入了2015年NCCN指南。

根據(jù)2015年NCCN指南，成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者如果年齡≥40歲，手術(shù)未能達(dá)到全切就認(rèn)為是屬于復(fù)發(fā)的高危因素，對于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤具有復(fù)發(fā)的高危類型，建議在放療的基礎(chǔ)上加PCV方案或采用替莫唑胺化療，至少需要采用替莫唑胺同步放化療［5］。

國內(nèi)由于多種原因，PCV方案并沒有在國內(nèi)推廣使用，在替莫唑胺上市以前，主要采用卡莫司汀和尼莫司汀等亞硝基脲類藥物治療膠質(zhì)瘤。但在2004年后，替莫唑胺治療逐步成為膠質(zhì)瘤治療的首選治療，目前膠質(zhì)瘤治療的首選藥物就是替莫唑胺。本研究中采用手術(shù)+放療+化療（替莫唑胺），與單純手術(shù)加放療相對照，比較化療組和對照組患者的PFS。替莫唑胺容易透過血腦屏障，在臨床上已證實(shí)對于高級別膠質(zhì)瘤的治療有效［6-7］。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，化療組中位PFS為67.8個月，較對照組51.3個月明顯提高，兩組之間存在顯著性差異。對照組腫瘤切除程度高于化療組，而中位PFS卻低于化療組，并且二者之間存在顯著性差異，從而更說明替莫唑胺化療對于提高成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤有較大的臨床意義。

目前臨床已經(jīng)證實(shí)PCV方案能提高成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者的OS為1級證據(jù)，采用替莫唑胺輔助化療能有效提高成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤為2B級證據(jù)，但越來越多的研究證實(shí)替莫唑胺治療低級別膠質(zhì)瘤可以使患者得到生存受益，且有更小的不良反應(yīng)。至于替莫唑胺治療低級別的更高級別的證據(jù)尚待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證。因此，對于成人彌漫性低級別膠質(zhì)瘤患者，如果年齡≥40歲，腫瘤未能達(dá)到全切的標(biāo)準(zhǔn)，身體條件允許，為了提高患者生活質(zhì)量、延長PFS應(yīng)當(dāng)建議患者加行化療。對于替莫唑胺能否提高患者OS，仍需大組病例的多中心試驗(yàn)結(jié)果來加以證實(shí)。

［1］Walker DG，Kaye AH.Low grade glioneoplasma［J］.J Clin Neurosci，2003，10（1）:1-13.

［2］De Angelis LM.Brain tumors［J］.N Engl J Med，2001，344（2）:114-123.

［3］Martin J，Van DB.Practice changing mature results of RTOG study 9802:another positive PCV trial makes adjuvant chemotherapypart of standard of care in low-grade glioma［J］.Neuro Oncol，2014，16（12）:1570-1574.

［4］Fisher BJ，Hu C，Macdonald DR，et al.Phase 2 study of Temozolomide-Based chemoradiation therapy for High-Risk Low-Grade gliomas:preliminary results of radiation therapy oncology group 0424［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，91（3）:497-504.

［5］Sigurdson ER.National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology:central nervous system cancers［J］.J Natl Compr Canc Netw，2015，11（7）:58-77.

［6］Wang Y，Chen X，Zhang Z，et al.Comparison of the clinical efficacy of temozolomide（TMZ）versus nimustine（ACNU）-based chemotherapy in newly diagnosed glioblastoma［J］.Neurosurg Rev，2013，37（1）:73-78.

［7］Stupp R，Hegi ME，Mason WP，et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a andomized phaseⅢstudy: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial［J］.Lancet Oncol，2009，10（5）:459-466.

（2016-04-05收稿）

（2016-08-08修回）

（編輯：孫喜佳校對：鄭莉）

Clinical research on temozolomide chemotherapy for adult diffuse low-grade gliomas

Baoshi CHEN，Wei ZHANG，Zhong ZHANG，Tao JIANG

Tao JIANG；E-mail:cbszl1973@sina.com

adult diffuse low-grade gliomas，progression-free survival，temozolomide，chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.17.387

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科（北京市100050）

*本文課題受北京市青年拔尖人才計(jì)劃項(xiàng)目（編號：2015000021223ZK28）資助

江濤cbszl1973@sina.com

陳寶師專業(yè)方向?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的綜合治療。

E-mail：13601212538@163.com