復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桑慶副研究員和王磊教授團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平教授團(tuán)隊(duì)合作研究首次發(fā)現(xiàn)了一種新的人類(lèi)遺傳病，將其命名為“卵子死亡”。該研究明確了疾病的致病基因?yàn)榧?xì)胞連接蛋白家族成員PANX1存在突變，并通過(guò)細(xì)胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個(gè)角度深入揭示了致病機(jī)制，即突變通過(guò)影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致使表型出現(xiàn)。從而證明“卵子死亡”是一種全新的孟德?tīng)栠z傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個(gè)離子通道疾病。2019年3月28日，這一研究成果以“A pannexin 1 channelopathy causes human oocyte death”為題在線發(fā)表于Science雜志子刊ScienceTranslationalMedicine。

該研究首次發(fā)現(xiàn)一種此前從未被報(bào)道過(guò)的、導(dǎo)致女性不孕及試管嬰兒反復(fù)失敗的全新臨床表型，即某些患者卵子取出體外放置一段時(shí)間或受精后一段時(shí)間，會(huì)出現(xiàn)退化凋亡的現(xiàn)象，并將這種新疾病命名為“卵子死亡”。歷時(shí)15年，研究團(tuán)隊(duì)在4個(gè)獨(dú)立家系中發(fā)現(xiàn)PANX1存在不同的突變,明確此表型符合孟德?tīng)栵@性遺傳特點(diǎn)，證明“卵子死亡”是一種全新的孟德?tīng)栵@性遺傳病。PANX1為糖基化蛋白，隨后在細(xì)胞及卵子中的系列功能實(shí)驗(yàn)證明，突變會(huì)改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān)，表明“卵子死亡”屬于一種新的糖基化疾病。通過(guò)體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示，突變引起PANX1通道異常激活，加速卵子內(nèi)部ATP釋放，從而導(dǎo)致疾病。研究發(fā)現(xiàn)，4個(gè)PANX1 Knock-in突變鼠的生育力均表現(xiàn)正常且無(wú)明顯表型。隨后又發(fā)現(xiàn)，PANX1在人卵中的表達(dá)顯著高于鼠卵，推測(cè)這可能是導(dǎo)致突變鼠無(wú)表型的原因。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步制作了在卵子特異表達(dá)的野生型及突變型PANX1過(guò)表達(dá)鼠模型，鼠模型表現(xiàn)為不孕，且準(zhǔn)確模擬出“卵子死亡”的表型。該研究發(fā)現(xiàn)了一種人類(lèi)新的孟德?tīng)栠z傳病、糖基化疾病及離子通道疾病“卵子死亡”，揭示了PANX1突變致疾病產(chǎn)生并明確了致病機(jī)制，同時(shí)提供了首個(gè)深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。