徐 娜

沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥及潑尼松治療難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤的療效

徐 娜

目的 探討沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥及潑尼松對(duì)難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤的治療效果。方法 選取2012年10月至2015年10月于沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院診治的難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者83例為研究對(duì)象，按隨機(jī)抽簽原則分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組41例患者應(yīng)用苯丙氨酸氮芥聯(lián)合潑尼松方案治療，研究組42例患者在苯丙氨酸氮芥聯(lián)合潑尼松治療的基礎(chǔ)上加用沙利度胺，比較兩組患者的治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。結(jié)果 ①研究組患者的治療有效率為73.8%，骨髓瘤復(fù)發(fā)率為7.1%；對(duì)照組患者的治療有效率為43.9%，骨髓瘤復(fù)發(fā)率為24.4%；兩組患者的治療有效率與骨髓瘤復(fù)發(fā)率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01或P＜0.05）。②研究組患者與對(duì)照組患者雙下肢水腫、肢端麻木、紅色斑丘疹、便秘和嗜睡的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥、潑尼松對(duì)難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤的治療效果確切，可明顯改善患者的臨床癥狀，降低其復(fù)發(fā)率，但不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高，可作為難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤的首選用藥方案。

沙利度胺；苯丙氨酸氮芥；潑尼松；難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤

骨髓瘤是血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，起自骨髓漿細(xì)胞，好發(fā)于40歲以上人群，其中以男性居多。難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤是對(duì)于挽救性治療毫無(wú)反應(yīng)，或多次治療后達(dá)到微小緩解，隨后再次復(fù)發(fā)的骨髓瘤［1］，給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與心理壓力。目前，化療是骨髓瘤的首選治療方案，放療、手術(shù)僅作為輔助性療法。本研究就沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥、潑尼松對(duì)難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年10月至2015年10月于沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院診治的難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者83例為研究對(duì)象，均經(jīng)病理檢查、詢問(wèn)病史等明確診斷為難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤，排除無(wú)法耐受本研究所用藥物或嚴(yán)重過(guò)敏者、合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者及血管、腦、肝、腎等器質(zhì)性病變患者。83例患者按隨機(jī)抽簽原則分為對(duì)照組和研究組。其中，對(duì)照組41例患者中，男21例，女20例，年齡49～80歲，平均（63±3）歲；Durie分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期30例；病理類型：IgG型20例，IgA型11例，輕鏈型10例。研究組42例患者中，男20例，女22例，年齡9～79歲，平均（63±3）歲；Durie分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期29例；病理類型：IgG型23例，IgA型10例，輕鏈型9例。兩組患者性別、年齡、病理類型及Durie分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 對(duì)照組患者應(yīng)用苯丙氨酸氮芥聯(lián)合潑尼松方案治療，即靜脈滴注5 mg/（m2·d）苯丙氨酸氮芥（英國(guó)葛蘭素史克，規(guī)格：50 mg/支，批號(hào)：160213）、40 mg/（cm2·d）氫化潑尼松注射液（西安利君制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：2 ml：10 mg/支，批號(hào)：160114），7 d作為1個(gè)療程，共治療12個(gè)療程。研究組患者應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥、潑尼松方案治療，即在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，規(guī)格：25 mg×20 s，批號(hào)：151209），2片/次，2次/d，4周作為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) 參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］評(píng)估臨床療效，直接標(biāo)準(zhǔn)：①2個(gè)直徑最大的腫瘤體積縮小50%及以上；②溶骨性損傷再鈣化；③尿液或血清中的M蛋白在原來(lái)基礎(chǔ)上減少50%及以上。間接標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓內(nèi)漿細(xì)胞在原來(lái)基礎(chǔ)上減少80%及以上，或降低到5%及以下；②血鈣水平恢復(fù)正常；③血尿素氮水平恢復(fù)正常；④血紅蛋白上升20 g/L，或紅細(xì)胞壓積上升0.06，且上述變化持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月；⑤患者日常生活自理能力在原來(lái)基礎(chǔ)上改善2級(jí)及以上。觀察兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪兩組患者至2016年6月，記算其骨髓瘤復(fù)發(fā)率。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：患者臨床癥狀全部消失，血清或尿液中的M蛋白消失，且各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平；部分緩解：至少有1項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求，或2項(xiàng)及以上間接指標(biāo)達(dá)到要求；進(jìn)步：上述直接指標(biāo)中有1項(xiàng)有所好轉(zhuǎn)，2項(xiàng)及以上間接指標(biāo)達(dá)到要求；無(wú)效：上述直接指標(biāo)均未達(dá)到要求，或間接指標(biāo)中僅1項(xiàng)達(dá)到要求［3］。治療總有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療有效率比較 研究組患者的治療有效率為73.8%，對(duì)照組患者的治療有效率為43.9%，兩組患者治療有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療有效率比較

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者與對(duì)照組患者的雙下肢水腫、肢端麻木、紅色斑丘疹、便秘和嗜睡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

2.3骨髓瘤復(fù)發(fā)率比較 研究組42例患者中，復(fù)發(fā)3例，未復(fù)發(fā)39例，其骨髓瘤復(fù)發(fā)率為7.1%；對(duì)照組41例患者中，復(fù)發(fā)10例，未復(fù)發(fā)31例，其骨髓瘤復(fù)發(fā)率為24.4%。兩組患者骨髓瘤復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

骨髓瘤的主要病理特征是骨髓漿細(xì)胞、單克隆免疫球蛋白或蛋白質(zhì)增生過(guò)度，以持續(xù)性脊柱疼痛為主要臨床表現(xiàn)，且往往伴有貧血、腎臟損害、高鈣血癥及多發(fā)性溶骨性損害疾病。目前，骨髓瘤的致病機(jī)制尚未明確，可能與慢性感染、電離輻射、工業(yè)污染、農(nóng)業(yè)毒物、遺傳因素及慢性抗原刺激等有關(guān)。骨髓瘤的發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%，已超越急性白血?。?］。骨髓瘤好發(fā)于脊椎、顱骨、胸骨、肋骨等部位，并呈進(jìn)行性加劇，部分患者合并病理性骨折，容易產(chǎn)生神經(jīng)根壓迫癥狀與截癱，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量乃至生命安全。

骨髓瘤遷延難愈、復(fù)發(fā)率高，是難治性惡性腫瘤之一，臨床治療以化療為主，但傳統(tǒng)化療方案的臨床療效較差，其完全緩解率極低，且絕大部分患者治愈后很快復(fù)發(fā)。難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者采取傳統(tǒng)化療后，其生存期僅為6～9個(gè)月［5］。近年來(lái)，骨髓瘤的臨床治療已經(jīng)取得較大進(jìn)步，但仍為無(wú)法治愈性疾病之一，且患者反復(fù)發(fā)作或進(jìn)展后易對(duì)于化療藥物產(chǎn)生耐藥性［6］。其中苯丙氨酸氮芥、潑尼松聯(lián)合方案是臨床治療骨髓瘤的一線化療方案，其在臨床上應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)40年［7］，盡管能夠在短期內(nèi)緩解患者臨床癥狀，延遲疾病進(jìn)展，但復(fù)發(fā)率較高，故考慮在此基礎(chǔ)上應(yīng)用新一代免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑或單克隆抗體。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，屬于免疫調(diào)節(jié)藥物之一，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨髓瘤的臨床治療中，其突破性地改變了復(fù)發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)化療策略，獲得了理想的治療效果。沙利度胺治療骨髓瘤的作用機(jī)制為：抗血管增生，抑制骨髓瘤細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，減少骨髓基質(zhì)和骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合，并對(duì)單克隆免疫球蛋白發(fā)揮直接抑制作用。既往研究證實(shí)，沙利度胺單獨(dú)應(yīng)用于難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤治療中，約30%的患者能夠?qū)崿F(xiàn)部分緩解，其中位生存期延長(zhǎng)至14個(gè)月，1年生存率為60%［8］。而沙利度胺聯(lián)合多種傳統(tǒng)化療藥物的方案治療難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤，可顯著提高患者的完全緩解率［9］。此外，潘銘等［10］應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合潑尼松、單藥潑尼松對(duì)骨髓瘤患者進(jìn)行維持治療，結(jié)果證實(shí)沙利度胺組患者的1～2年無(wú)進(jìn)展生存期均較單藥潑尼松組高。沙利度胺廣泛的免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤機(jī)制決定了其在難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤治療中的重要地位，不論是在鞏固與維持治療、誘導(dǎo)化療或復(fù)發(fā)難治階段治療中，其均為最佳治療選擇之一。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者的治療有效率高達(dá)73.8%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的43.9%，且復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，充分證實(shí)了在苯丙氨酸氮芥、潑尼松用藥基礎(chǔ)上加用沙利度胺治療難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤療效顯著；同時(shí)，研究組患者與對(duì)照組患者便秘、嗜睡、雙下肢水腫、肢端麻木、紅色斑丘疹的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)沙利度胺不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，保證患者用藥的安全性。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合苯丙氨酸氮芥、潑尼松治療難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤效果肯定，安全可靠，并能克服傳統(tǒng)化療方案耐藥性高的缺陷，推薦用于治療難治性復(fù)發(fā)性骨髓瘤。

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R733.3

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.09.038

沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院血液科，遼寧沈陽(yáng) 110013