王金華　黃潔興　孔衛(wèi)乾　唐敏賢

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院兒科，廣東廣州511400

醒腦靜注射液聯(lián)合新鮮冰凍血漿治療膿毒癥相關(guān)性腦病患兒的效果

王金華黃潔興孔衛(wèi)乾唐敏賢

廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院兒科，廣東廣州511400

目的觀察醒腦靜注射液聯(lián)合新鮮冰凍血漿對膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）患兒的臨床療效。方法將2015年1月～2016年1月在廣州市番禺中心醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房住院的40例SAE患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分成實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組各20例。對照組給予抗感染、改善微循環(huán)、糾正代謝紊亂等基本治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿靜脈注射治療。觀察兩組患兒的感染指標(biāo)、退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解率。結(jié)果治療7 d后，兩組SAE患兒的白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平較治療前均明顯降低，但實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，WBC、CRP、PCT水平下降更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒的退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組患兒的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀緩解率達(dá)到85%，明顯高于對照組（55%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒有較好的臨床效果。

醒腦靜注射液；新鮮冰凍血漿；膿毒癥相關(guān)性腦病

［Abstract］Objective To observe the efficacy of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in treatment of the children with sepsis associated encephalopathy（SAE）．Methods Totally 40 children with SAE from January 2015 to January 2016 at PICU of Panyu District Central Hospital of Guangzhou were randomly assigned into the control group（20 cases）and the treatment group（20 cases）according to the random number table．Patients in the control group received anti-infection and improving microcirculation，while those in the treatment group were intravenously injected with Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma.The infection index，fever clearance time，convulsion time，length of stay，remission rate of nervous system symptom were observed in the two groups．Results After 7 days of treatment，the levels of WBC，CRP，PCT of two groups were obviously decreased，but compared with the control group，the levels of WBC，CRP，PCT in the treatment group were obviously decreased，the differences were statistically significant（P< 0.05）.The fever clearance time，convulsion time and length of stay in the treatment group were obviously decreased comparing with the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The remission rate of nervous system symptom in the treatment group was 85%，obviously improved comparied with the control group（55%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma were effective in treatment of the children with SAE．

［Key words］Xingnaojing injection；Fresh frozen plasma；Sepsis-associated encephalopathy

膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全，并常使幸存者遺留不同程度的認(rèn)知障礙，最終影響患者的生存質(zhì)量［1］。目前SAE沒有特殊的治療方法，治療的重點(diǎn)是病因治療和對癥治療，比如控制膿毒癥、糾正器官功能衰竭和代謝紊亂、避免使用神經(jīng)毒性藥物等。

醒腦靜注射液是臨床上常用的中藥復(fù)方制劑，在清除腦自由基、減輕腦水腫、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞等方面具有顯著作用［2］，臨床工作中發(fā)現(xiàn)新鮮冰凍血漿對于病毒性腦炎等相關(guān)腦炎和膿毒癥都有較好的臨床效果［3］。本研究聯(lián)合醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒進(jìn)行治療，對臨床相關(guān)數(shù)據(jù)與采用抗感染、改善微循環(huán)、糾正代謝紊亂等基本治療的患兒進(jìn)行對比，觀察醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒的治療作用，現(xiàn)報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月～2016年1月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房住院的40例SAE患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組各20例。實(shí)驗(yàn)組男11例，女9例；年齡2～29個月，平均（13.2± 8.77）個月。對照組男10例，女10例；年齡1～32個月，平均（12.8±9.95）個月?；純杭覍倬橥獠⒑炇鹧褐破分橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）確診為膿毒癥。（2）臨床出現(xiàn)意識和認(rèn)知改變，癲癇發(fā)作或者局限性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。意識狀態(tài)的改變包括：①從睡眠-覺醒周期的改變到昏迷；②認(rèn)知的改變包括譫妄、定向力障礙、幻覺、注意力受損等；③可伴隨運(yùn)動活性的改變，激惹到活動減少或是躁狂和嗜睡交替出現(xiàn)；④癲癇發(fā)作包括全身性的或是非常微小的，僅僅累及眼瞼及手指；⑤其他一些少見的運(yùn)動系統(tǒng)癥狀包括過度伸直性強(qiáng)直、撲翼樣震顫、顫抖和多發(fā)性肌陣攣等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

滿足下列任意一項(xiàng)者：①其他引起相似神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的疾病：肝性腦病、腎性腦病、肺性腦病、代謝異常、藥物過量、鎮(zhèn)靜劑或者阿片類藥物的撤藥反應(yīng)、酒精戒斷性譫妄等。②其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病：細(xì)菌性腦膜腦炎、病毒性腦膜腦炎、真菌性腦膜腦炎、結(jié)核性腦膜腦炎等。

1.4治療方法

兩組均給予抗感染、改善微循環(huán)、糾正代謝紊亂等基本治療，各組患兒均進(jìn)行常規(guī)檢查、腦脊液、腦電圖和MRI檢查。實(shí)驗(yàn)組：醒腦靜注射液0.5 mL/（kg·d）［規(guī)格：10 mL/支，江蘇無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，批號：140726），連用7 d，同時聯(lián)合新鮮冰凍血漿10 mL/kg，連用3 d。

1.5觀察指標(biāo)

比較兩組患兒治療前和治療7 d后白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等血清學(xué)感染指標(biāo)的變化；比較兩組患兒的退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間；比較兩組患兒相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組SAE患兒治療前和治療7 d后血液感染指標(biāo)的變化

兩組SAE患兒的感染指標(biāo)WBC、CRP、PCT在治療前都明顯高于正常水平，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療7 d后，兩組SAE患兒的WBC、CRP、PCT水平較治療前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但實(shí)驗(yàn)組與對照組比較，SAE患兒的WBC、CRP、PCT水平下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組SAE患兒退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間的比較

實(shí)驗(yàn)組SAE患兒的退熱時間和住院時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組中有9例患兒出現(xiàn)抽搐，而實(shí)驗(yàn)組中有8例患兒出現(xiàn)抽搐，但實(shí)驗(yàn)組SAE患兒的抽搐次數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1　兩組患兒治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況（）

表1　兩組患兒治療前后血清學(xué)指標(biāo)變化情況（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療7 d后比較，ΔP＜0.05；WBC：白細(xì)胞；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原

組別例數(shù)WBC（×109/L）治療前治療7 d后CRP（mg/L）治療前治療7 d后PCT（ng/L）治療前治療7 d后對照組實(shí)驗(yàn)組20 20 15.2±4.87 16.1±4.23 9.65±2.82*6.62±1.29*Δ64.5±25.5 61.3±21.4 16.83±6.67*9.16±3.07*Δ3.65±1.01 3.81±1.17 0.72±0.17*0.23±0.09*Δ

表2　兩組患兒退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間的比較（）

表2　兩組患兒退熱時間、抽搐次數(shù)、住院時間的比較（）

組別退熱時間（d）抽搐次數(shù)（次）住院時間（d）對照組實(shí)驗(yàn)組t值P值4.67±1.08 3.75±0.82 5.966 <0.05 2.33±0.81 1.33±0.52 3.873 <0.05 16.5±2.88 13.2±1.94 4.327 <0.05

2.3兩組患兒相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解率

40例患兒均有神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。而對照組有13例患兒出現(xiàn)嗜睡的癥狀，有10例患兒出現(xiàn)煩躁的癥狀，9例患兒出現(xiàn)抽搐癥狀，治療7 d后，SAE患兒的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀緩解率達(dá)到55%（11/20）。實(shí)驗(yàn)組有14例患兒出現(xiàn)嗜睡的癥狀，10例患兒出現(xiàn)煩躁的癥狀，8例患兒出現(xiàn)抽搐癥狀，治療7 d后，SAE患兒的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀緩解率達(dá)到85%（17/20），明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4實(shí)驗(yàn)組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況

實(shí)驗(yàn)組20例SAE患兒靜脈滴注醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿治療后無一例發(fā)生不良反應(yīng)。

3　討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，其本質(zhì)是機(jī)體對病原體和免疫原性物質(zhì)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，是一種機(jī)體自身免疫性損傷的病理生理過程［4］。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)交互作用的存在［5］，使得作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要組成部分的腦成為膿毒癥病程中最易受到損傷的器官之一，甚至在SIRS階段就可觀察到膿毒癥患者出現(xiàn)腦功能障礙［6］。膿毒癥病程中腦損傷被稱為SAE，文獻(xiàn)報道有50%～70%的膿毒癥患者發(fā)生SAE［7］。對膿毒癥患者進(jìn)行尸體解剖后發(fā)現(xiàn)：多數(shù)膿毒癥患者存在不同程度的腦損傷，并且SAE是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立因素，如不能早期發(fā)現(xiàn)和及時治療，即使患者存活，也會遺留不同程度的認(rèn)知障礙［7］。研究表明70%膿毒癥幸存者出院時存在認(rèn)知障礙，出院后1年仍有45%患者存在認(rèn)知障礙［8］。此外，腦功能障礙可通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能而影響到其它器官的功能，加速多器官功能障礙綜合征的發(fā)生［5］。因此對SAE患者進(jìn)行有效的治療對減少認(rèn)知障礙的發(fā)生和改善膿毒癥病情有重要的作用。

SAE患者會出現(xiàn)意識和認(rèn)知的改變，癲癇發(fā)作或者局限性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。意識狀態(tài)的改變較大，從睡眠-覺醒周期的改變到昏迷都可能出現(xiàn)；認(rèn)知的改變包括譫妄、定向力障礙、幻覺、注意力受損等。同時可伴隨運(yùn)動的改變，從激惹到活動減少都有可能出現(xiàn)，躁狂和嗜睡常交替出現(xiàn)。癲癇發(fā)作包括全身性的，也包括非常微小的，僅僅累及眼瞼及手指。其他一些少見的運(yùn)動系統(tǒng)癥狀包括過度伸直性強(qiáng)直、撲翼樣震顫、顫抖和多發(fā)性肌陣攣等。Gofton等［9］臨床研究發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)膿毒癥或者全身炎性反應(yīng)癥狀前36～48 h就可以出現(xiàn)與SAE相關(guān)的認(rèn)知或者大腦功能的改變。因此，盡管沒有達(dá)到膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，SAE仍然可以是全身炎癥的早期表現(xiàn)。

SAE的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，并排除其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能障礙。腦電圖和誘發(fā)電位等檢查有助于早期診斷和評估腦功能障礙的嚴(yán)重性及預(yù)后。EEG、CT掃描和MRI有助于確診和疾病嚴(yán)重程度分級，腰椎穿刺有助于排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。影像學(xué)檢查對于SAE的診斷沒有特異性，MRI較CT更容易發(fā)現(xiàn)近期的缺血性卒中、腦白質(zhì)病變或者血腦屏障破壞。同時，對于懷疑合并腦脈管炎的患者，MRI還可以進(jìn)行詳細(xì)的腦血管系統(tǒng)的檢查，從而避免使用血管造影劑。SAE患兒神經(jīng)影像學(xué)檢查的結(jié)果多變。部分SAE患兒顱腦MRI檢查是正常的；有些患兒會出現(xiàn)局限性的或者彌漫性的腦白質(zhì)病變，或者與血管源性水腫相關(guān)的可逆性腦病綜合征表現(xiàn)。研究提示這些白質(zhì)病變可能與遠(yuǎn)期的認(rèn)知受損有關(guān)［10］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的嚴(yán)重性與膿毒癥的嚴(yán)重性一致。

SAE的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，已知的機(jī)制包括：細(xì)菌、內(nèi)毒素或炎癥介質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，腦血流或腦代謝受損，氨基酸或神經(jīng)遞質(zhì)改變，白細(xì)胞激活和破壞血腦屏障等［11］。由于病理生理機(jī)制較復(fù)雜，SAE目前仍缺乏行之有效的治療方法，治療的重點(diǎn)是病因治療和對癥治療，比如控制膿毒癥，糾正器官功能衰竭和代謝紊亂，避免使用神經(jīng)毒性藥物等，效果欠佳。在西醫(yī)治療方面，目前臨床使用的胰島素、活化蛋白C、激素可能會對SAE患兒有一定的作用。但是，臨床試驗(yàn)并沒有證據(jù)表明胰島素、活化蛋白C或者激素能夠減輕SAE的發(fā)病率和病死率［12］。動物實(shí)驗(yàn)研究了很多治療方法。利蘆噻唑，一種谷氨酸鹽釋放抑制劑，在膿毒癥大鼠中減輕了腦水腫、血腦屏障的通透性、氧化應(yīng)激和腦損傷。高壓氧、鈣離子通道阻滯劑、抗細(xì)胞因子抗體和血漿濾過吸附對血腦屏障都有保護(hù)作用。在盲腸結(jié)扎和穿孔前給予靜脈注射免疫球蛋白，可以維持血腦屏障的完整性。目前這些研究僅限于動物實(shí)驗(yàn)，尚未進(jìn)行臨床研究。在PICU工作中新鮮冰凍血漿應(yīng)用廣泛，血漿的主要成分是水、電解質(zhì)、白蛋白、球蛋白和纖維蛋白原等物質(zhì)，起到糾正休克、電解質(zhì)紊亂、凝血功能障礙和脫水、營養(yǎng)等作用，對于病毒性腦膜腦炎、化膿性腦膜腦炎等相關(guān)腦炎和膿毒癥都有較好的臨床效果，而對于新鮮冰凍血漿應(yīng)用于SAE患兒的研究較少。

在中醫(yī)治療方面，SAE歸屬于中醫(yī)“神昏”范疇，本病病位在心腦清竅，由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機(jī)逆亂，蒙蔽清竅，或氣血虛耗，陰陽衰竭，清竅失榮，與肝、脾、腎關(guān)系密切，病性以實(shí)邪致病居多［13］。近年來，中醫(yī)藥防治膿毒癥的研究較多，從拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、維持機(jī)體的免疫平衡、保護(hù)器官功能等多途徑、多環(huán)節(jié)進(jìn)行了一系列有意義的探索充分顯示了中醫(yī)藥整體治療的優(yōu)勢。蘇艷麗等［14］給予重度膿毒癥患者口服或胃管注入中藥芪參活血顆粒，并結(jié)合相應(yīng)的西藥治療，結(jié)果顯示，該治療可顯著降低重度膿毒癥患者血清中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，并可以縮短ICU住院時間，降低病死率。朱玲等［15］給予重度膿毒癥患者口服或胃管注入膿毒方可顯著降低重度膿毒癥患者血清中CRP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-10水平，并可增強(qiáng)患者的機(jī)體免疫。

醒腦靜注射液是由中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)名方“安宮牛黃丸”經(jīng)科學(xué)提取精制而成的新型水溶性靜脈注射液，主要由麝香、冰片、梔子等組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功能。目前對于醒腦靜注射液的成分在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制有比較深入的研究。麝香主要成分為麝香酮，正常大鼠藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，麝香酮可通過正常大鼠的血腦屏障分布于腦組織內(nèi)，很快達(dá)到高峰，代謝較其他臟器緩慢［16］，并對缺血腦區(qū)的炎性反應(yīng)有一定的抑制作用［17］。冰片在體內(nèi)吸收后也能夠通過血腦屏障，在腦內(nèi)與血清都能維持較高的濃度，在腦組織的半衰期是血清的3倍。研究顯示，冰片能使血腦屏障細(xì)胞間緊密連接明顯松散，并使血腦屏障細(xì)胞吞飲小泡數(shù)量增多、體積增大，從而有助于加速血腦屏障間物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)［18］。梔子的最主要成分是梔子苷，梔子苷可明顯抑制大鼠腦缺血損傷后促炎因子TNF-α、IL-1β及血漿血管性假性血友病因子的表達(dá)水平，從而起著抗缺血后血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥病理環(huán)節(jié)阻抑腦缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)的作用［19］。Yamazaki等［20］研究也發(fā)現(xiàn)梔子苷通過抑制Ca2+超載對缺血性腦損傷神經(jīng)元起保護(hù)作用。醒腦靜在清除自由基、降低腦脊液中內(nèi)源性致熱原、抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫、改善腦循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞、降低中風(fēng)面積、縮短昏迷時間及退熱等方面有顯著作用［2］。臨床主要用于腦血管病、急性中毒、顱腦損傷、血管性癡呆、病毒性腦炎、癲癇、肺性腦病、肝性腦病等疾病［21-24］。有研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液對成人SAE患者有較好的臨床效果，可以明顯降低SAE患者的CRP和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平，縮短退熱時間，改善格拉斯哥意識障礙昏迷評定量表（GCS）評分和腦電圖情況［25］。本研究組前期研發(fā)現(xiàn)，腦靜注射液可顯著降低嚴(yán)重膿毒癥大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平，并在早期即開始起抑制作用，從而起到減輕嚴(yán)重膿毒癥炎性反應(yīng)的作用［26］。醒腦靜注射液可減輕心肌線粒體的氧化應(yīng)激水平和提高清除氧自由基的能力，對膿毒癥大鼠心肌線粒體有一定的保護(hù)作用［27］。本研究發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿可以顯著降低SAE患兒的感染指標(biāo)水平，減少抽搐次數(shù)，縮短發(fā)熱時間和住院時間，提高神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解率。

因此，應(yīng)用醒腦靜注射液和新鮮冰凍血漿對SAE患兒有較好的臨床效果，但本研究未對具體的機(jī)制進(jìn)行探討，在以后的研究中再作進(jìn)一步的探討。

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Effect of Xingnaojing Injection and fresh frozen plasma in the treatment of children with sepsis associated encephalopathy

WANG Jinhua HUANG Jiexing KONG Weiqian TANG Minxian
Department of Pediatric，Panyu District Central Hospital of Guangzhou，Guangdong Province，Guangzhou511400，China

R742

A

1674-4721（2016）09（c）-0127-04

2016-06-19本文編輯：任念）

廣東省廣州市番禺區(qū)科技局基金項(xiàng)目（2015-Z03-51）。

王金華（1983.1-），男，博士；研究方向：兒童呼吸系統(tǒng)疾病和危重疾病。