吳　野　李新劍　金　鑫　楊忠秀　李之林　吳　潔　武　改　李　杰

1.江蘇省徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221000；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221009

高頻經(jīng)顱磁刺激背外側(cè)前額葉聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的治療作用

吳野1李新劍1金鑫1楊忠秀1李之林1吳潔2武改1李杰1

1.江蘇省徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221000；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221009

目的探索高頻經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的治療作用。方法選取2015年1～11月徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科孤獨(dú)癥譜系障礙患兒（右利手）48例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組（25例）和對(duì)照組（23例）。所有受試者均采用傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練模式作為背景治療，治療組在傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練模式的基礎(chǔ)上加入高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)。分別于治療前及治療4個(gè)月后采用孤獨(dú)癥行為量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）及0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表（DQ）對(duì)兩組患而進(jìn)行測(cè)評(píng)。結(jié)果4個(gè)月治療后，治療組患兒CARS總分［（30.96±5.94）分］、ABC總分［（89.64±15.54）分］、DQ值評(píng)分［（65.80±9.94）分］與對(duì)照組［（36.17± 7.52）、（100.04±12.75）、（59.65±10.18）分］比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論高頻經(jīng)顱磁刺激背外側(cè)前額葉聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的社會(huì)交往和刻板行為的改善有一定的效果。

孤獨(dú)癥譜系障礙；高頻；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；背外側(cè)前額葉

［Abstract］Objective To investigate the effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with the therapeutical of rehabilitation training for children with autism spectrum disorders.Methods Forty-eight children with autism spectrum disorders（dextromanuality）from January to November 2015 in Department of Rehabilitation，Children′s Hospital of Xuzhou were selected，they were divided into the treatment group（25 cases）and control group（23 cases）according to the random number table method.The control group was given traditional rehabilitation treatment mode，the treatment group was given the high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on the left side of dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）in addition.The scores of autism behavior checklist（ABC），childhood autism rating scale（CARS）and children neuropsychological development scale of two groups were investigated before and after 4 months of treatment.Results After 4 months of treatment，scores of CARS［（30.96±5.94）points］，ABC［（89.64±15.54）points］，DQ value［（65.80±9.94）points］of the treatment group compared with the control group［（36.17± 7.52），（100.04±12.75），（59.65±10.18）points］，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion High frequency model of repetitive transcranial magnetic stimulation on the left side of dorsolateral prefrontal cortex joint rehabilitation training has effects in improving social interaction and stereotyped behavior of children with autism spectrum disorders.

［Key words］Autism spectrum disorders；High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation；Dorsolateral prefrontal cortex

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一組神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為廣泛性發(fā)育障礙，患病率逐年升高，其較高的終身致殘率使該類患兒的生存與發(fā)展逐漸成為全社會(huì)需要面對(duì)的嚴(yán)重問(wèn)題。目前治療方法雖較多，但尚無(wú)特效療法，研究發(fā)現(xiàn)此類患兒額葉功能存在異常［1］，本研究在傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練模式基礎(chǔ)上加入對(duì)左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)的高頻經(jīng)顱磁刺激，增加了療效，縮短了療程，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1～11月徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科孤獨(dú)癥譜系障礙患兒（右利手）48例，其中男孩36例，女孩12例，平均年齡（4.09±1.17）歲?；純杭覍倬獣匝芯?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組（25例）和對(duì)照組（23例）。兩組性別、年齡、病情嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前一般情況比較

1.2診斷、納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患兒均按照美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為孤獨(dú)癥譜系障礙。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為孤獨(dú)癥譜系障礙，年齡2～6歲，性別不限。②家長(zhǎng)自愿選擇并簽署治療知情同意書(shū)，能完成4個(gè)月康復(fù)治療者；③右利手者。

排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①有癲癇疾病或腦電圖有異常不適宜進(jìn)行高頻經(jīng)顱磁刺激者；②有兒童精神分裂癥或其他精神疾病患兒；③治療期內(nèi)接受其他治療者；④顱內(nèi)有金屬異物或顱內(nèi)手術(shù)史；⑤曾接受過(guò)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療；⑥合并重要臟器疾患。

1.3治療方法

治療組采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)同時(shí)聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)照組則僅進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療組治療前1周檢查腦電圖，對(duì)于腦電圖正常的患兒進(jìn)行治療前孤獨(dú)癥行為量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）及0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表進(jìn)行發(fā)育商（DQ）測(cè)評(píng)1次。治療過(guò)程中選用英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的Rapid 2型經(jīng)顱磁刺激治療儀，其中治療組患兒體位采取仰臥位，刺激部位按照國(guó)際10/20系統(tǒng)定位為F3點(diǎn)，治療模式選取高頻重復(fù)刺激，通過(guò)檢查患兒腦電圖alpha峰頻來(lái)確定治療頻率，治療強(qiáng)度依據(jù)患兒個(gè)體運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位強(qiáng)度的100%來(lái)確定，常規(guī)治療每天1次，刺激時(shí)間為20 min，連續(xù)10 d為1個(gè)療程，每療程間隔10 d，6個(gè)療程后再次對(duì)治療效果進(jìn)行1次評(píng)估。

1.4評(píng)估方法

評(píng)估醫(yī)師選擇2位康復(fù)科主治醫(yī)師，均通過(guò)量表使用培訓(xùn)，評(píng)估量表選用ABC量表（總分≥31分為自閉癥篩查界限分；總分>53分作為自閉癥診斷界限分）、CARS量表（總分<30分：無(wú)孤獨(dú)癥；30～60分：有孤獨(dú)癥；其中30～37分：輕到中度孤獨(dú)癥；38～60分：重度孤獨(dú)癥）及0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表（70分以下的都屬于低下，70～84分為偏低，85～114分為正常，115～129分為聰明，130分及以上為優(yōu)秀），在干預(yù)前后進(jìn)行DQ測(cè)評(píng)（采用首都兒科研究所編制0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表），最終數(shù)據(jù)采用2人平均值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1CARS總分、ABC總分及DQ值總分比較

治療前兩組CARS總分、ABC總分及DQ值評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，治療組各項(xiàng)評(píng)分與本組治療前比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組較本組治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后治療組與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2ABC各因子評(píng)分比較

治療前兩組ABC各因子評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組ABC因子中交往和軀體運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且治療組治療前后交往和軀體運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其余因子比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表2　兩組治療前后CARS總分、ABC總分及DQ值評(píng)分比較（分）

表2　兩組治療前后CARS總分、ABC總分及DQ值評(píng)分比較（分）

注：ABC：孤獨(dú)癥行為量表；CARS：兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表；DQ：發(fā)育商

組別例數(shù)CARS總分治療前治療后t值P值A(chǔ)BC總分治療前治療后t值P值DQ值治療前治療后t值P值治療組對(duì)照組t值P值25 23 38.16±6.49 39.65±7.20 0.755 0.454 30.96±5.94 36.17±7.52 2.673 0.010 3.537 1.599 0.002 0.124 101.88±14.22 102.86±16.78 0.221 0.826 89.64±15.54 100.04±12.75 2.522 0.015 3.643 0.992 0.001 0.332 59.04±13.30 57.34±11.83 0.464 0.645 65.80±9.94 59.65±10.18 2.115 0.040 3.127 1.439 0.005 0.164

表3　治療前后兩組ABC各因子評(píng)分比較（分，）

表3　治療前后兩組ABC各因子評(píng)分比較（分，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；ABC：孤獨(dú)癥行為量表

時(shí)間例數(shù)感覺(jué)交往軀體運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言生活自理治療前治療組對(duì)照組25 23 t值P值17.88±7.47 15.34±6.67 1.234 0.224 21.08±6.27 22.91±6.72 0.977 0.334 24.52±7.73 23.47±7.54 0.472 0.639 21.80±7.04 23.17±6.21 0.714 0.479 16.76±7.50 18.30±7.28 0.722 0.474治療后治療組對(duì)照組25 23 t值P值18.08±6.91 16.30±6.51 0.914 0.366 15.04±6.99*20.65±5.52 3.068 0.004 15.12±5.43*24.39±6.87 5.205 0.000 24.00±7.87 21.82±6.02 1.067 0.292 17.12±7.09 16.86±5.26 0.138 0.891

3　討論

孤獨(dú)癥譜系障礙簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥，是異常神經(jīng)發(fā)育導(dǎo)致的廣泛性發(fā)育障礙，其起病于嬰幼兒時(shí)期，核心癥狀表現(xiàn)為社交障礙、狹隘的興趣和刻板行為［2］。該病患病率近年來(lái)急劇上升，但病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療上亦未發(fā)現(xiàn)特效藥物，而臨床治療方法亦缺少特異性。目前國(guó)內(nèi)外治療此類患兒的主要手段仍是傳統(tǒng)的教育和康復(fù)訓(xùn)練［3］，這些方法包括：①個(gè)性化教育方案（IEP）；②結(jié)構(gòu)化教育（TEACCH）；③應(yīng)用行為分析法（ABA）；④聽(tīng)覺(jué)綜合訓(xùn)練（AI，T）；⑤圖片交換溝通系統(tǒng)（PECS）；⑥音樂(lè)療法；⑦感覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練；⑧地板時(shí)光（floor time）；⑨感覺(jué)統(tǒng)合訓(xùn)練等，以上治療多為干預(yù)療法，僅使部分患兒臨床癥狀得到一定的改善，但該類方法和療效仍存有一定的爭(zhēng)議［4］，如果沒(méi)有進(jìn)行有效的干預(yù)治療，預(yù)后仍較差。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥譜系障礙兒童其大腦皮層興奮性和可塑性與正常兒童存在一定的差異［5］，主要表現(xiàn)為大腦局部皮層的連接性高于皮層間連接性，且以左側(cè)大腦半球?yàn)橹鳎?］，從而導(dǎo)致信息進(jìn)入大腦后選擇性降低，無(wú)法區(qū)分有用信息和干擾信息。但正常兒童由于神經(jīng)元存在一定的可塑性，可以通過(guò)結(jié)構(gòu)和功能上的改變來(lái)進(jìn)一步提高信息輸入及辨別能力，從而保持其興奮水平。Oberman等［7-8］研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥譜系障礙兒童其皮層可塑性較正常兒童表現(xiàn)得更為異常，因而通過(guò)改變局部皮層的興奮性和可塑性成為治療孤獨(dú)癥的新選擇。目前行為學(xué)、尸體解剖及影像學(xué)等研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥譜系障礙兒童額葉區(qū)存在明顯的結(jié)構(gòu)與功能異常［1］，臨床研究同樣證實(shí)，額葉功能受損患者其臨床癥狀表現(xiàn)為執(zhí)行功能和認(rèn)知功能障礙［9-10］，從而提示孤獨(dú)癥患兒社交障礙可能與額葉發(fā)育異常有關(guān)，而這一研究發(fā)現(xiàn)，為孤獨(dú)癥譜系障礙兒童的治療提供了新的思路?？紤]到常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練無(wú)法直接作用于大腦局部皮層，僅能起到“治標(biāo)”的作用，而經(jīng)顱磁的相關(guān)研究證實(shí)，經(jīng)顱磁刺激有深部刺激的特點(diǎn)，可直接作用于背外側(cè)前額葉區(qū)域，誘發(fā)大腦皮層興奮性，改善孤獨(dú)癥癥狀［11］，從而在孤獨(dú)癥的治療手段上找到一種新的方法。

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的綠色治療方法，其應(yīng)用“∞”字形線圈，當(dāng)電流通過(guò)線圈時(shí)產(chǎn)生一定的脈沖磁場(chǎng)，該磁信號(hào)可以無(wú)衰減地穿透頭皮和顱骨而刺激到大腦皮層，在腦內(nèi)產(chǎn)生感生電流，改變皮層相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，通過(guò)改變刺激頻率和強(qiáng)度產(chǎn)生興奮或抑制作用［12］，進(jìn)而影響神經(jīng)活動(dòng)和精神活動(dòng)。多研究發(fā)現(xiàn)［13-17］在孤獨(dú)癥治療上通過(guò)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激前額葉來(lái)改善其癥狀較為明顯，但其被試年齡較大，甚至多在15歲以上，也有少量研究者應(yīng)用于2歲左右的兒童［18-19］，但仍無(wú)法滿足“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)”的治療原則。本研究對(duì)象選擇為2～6歲兒童，其傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練配合差，療效多不滿意，本次采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉（F3），旨在探究以提高孤獨(dú)癥譜系障礙兒童康復(fù)效果的方法。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較，治療組治療后改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步分析治療組ABC各因子發(fā)現(xiàn)交往和軀體運(yùn)動(dòng)改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因：高頻經(jīng)顱磁刺激（≥5 Hz）可產(chǎn)生興奮性突觸后電位，改善局部的興奮性，增加局部腦灌注，影響腦細(xì)胞代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，并可以提高皮層長(zhǎng)時(shí)程的可塑性調(diào)節(jié)［12］。本研究主要刺激背外側(cè)前額葉，而額葉功能主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能及認(rèn)知功能，故治療組較對(duì)照組其治療前后ABC總分、CARS總分及DQ值總分變化明顯。同時(shí)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激不僅刺激作用于局部，還能經(jīng)神經(jīng)突觸傳遞，從而使遠(yuǎn)隔部位同時(shí)產(chǎn)生作用［20］，并進(jìn)一步引起神經(jīng)環(huán)路的興奮性改變，增加神經(jīng)間的連接而改善大腦的認(rèn)知功能［21-22］。通過(guò)分析患兒ABC各因子發(fā)現(xiàn)其軀體運(yùn)動(dòng)亦較前有明顯好轉(zhuǎn)，考慮F3區(qū)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層位置近，磁刺激遠(yuǎn)隔部位也同時(shí)產(chǎn)生作用，故軀體運(yùn)動(dòng)評(píng)估較前好轉(zhuǎn)。ABC中的交往因子改善可以看出大腦的認(rèn)知功能亦得到改善。通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁可以誘發(fā)大腦皮層興奮性，通過(guò)刺激背外側(cè)額葉來(lái)改善孤獨(dú)癥癥狀。

本研究結(jié)果顯示，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的癥狀改善有一定的促進(jìn)作用及臨床實(shí)用價(jià)值，尤其對(duì)非語(yǔ)言障礙引起的交往障礙與軀體運(yùn)動(dòng)障礙治療有效，但本次研究仍存在樣本量較少的遺憾，由于倫理問(wèn)題未行雙盲、假刺激處理，且其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with rehabilitation training for children with autism spectrum disorders

WU Ye1LI Xinjian1JIN Xin1YANG Zhongxiu1LI Zhilin1WU Jie2WU Gai1LI Jie1
1.Department of Rehabilitation，Children′s Hospital of Xuzhou，Jiangsu Province，Xuzhou221000，China；2.Department of Rehabilitation，Central Hospital of Xuzhou，Jiangsu Province，Xuzhou221009，China

R742.5

A

1674-4721（2016）09（c）-0119-04

2016-06-20本文編輯：任念）

江蘇省徐州市科技項(xiàng)目（KC15SH051）。

楊忠秀（1963-），女，主任醫(yī)師；研究方向：兒童康復(fù)。