王　燦　于　濱　孔維佳

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所，北京100050

天麻和天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學研究進展

王燦于濱孔維佳

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所，北京100050

天麻和天麻素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善神經紊亂等藥理作用，目前臨床上主要用于神經系統(tǒng)疾病的治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素還能有效調控糖脂代謝，具有顯著的降血脂、改善非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、減肥、降血糖、增加胰島素敏感性以及抑制氧化應激和炎性反應的作用，具有廣闊的應用前景。因此，本文對天麻和天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學進行了綜述。

天麻；天麻素；高脂血癥；非酒精性脂肪性肝?。桓哐?/p>

［Abstract］Gastrodia elata BI.and gastrodin have pharmacological activities such as analgesic effect，sedative effect and neurological disorder-improving effect.Currently，they are used in clinic to treat nervous system diseases.In recent years，it was found that Gastrodia elata BI.and gastrodin could modulate the metabolisms of glucose and lipids effectively.In detail，they had significant activities in lowering blood lipids，improving nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD），reducing body weight，lowering blood glucose，enhancing insulin sensitivity，inhibiting oxidative stress and proinflammatory response.Gastrodia elata BI.and gastrodin may have broad application prospects.Here，the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders are reviewed.

［Key words］Gastrodia elata BI.；Gastrodin；Hyperlipidemia；Nonalcoholic fatty liver disease；Hyperglycemia

天麻（Gastrodia elata BI.）又名赤箭，屬蘭科天麻屬植物，以其干燥塊莖入藥。天麻作為一味名貴中藥在我國已有上千年的應用歷史，在上古典籍《神農本草經》中即有記載，中醫(yī)理論認為其具有平肝、熄風、止痙的作用。天麻素是天麻的主要有效成分之一，其化學結構為4-羥甲基苯甲醇-β-D吡喃葡萄糖苷（分子量295.3）［1］。天麻和天麻素的毒性低［2-3］，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，減少腦部血流阻力、增加腦部血流量的作用，還能增加椎-基底動脈、迷路動脈和內耳血供［4］。除了對神經系統(tǒng)的作用，天麻和天麻素還具有降血壓、改善心功能、免疫調節(jié)、抗衰老等多種藥理作用［5］。另外，最新的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素在改善糖脂代謝紊亂方面也有良好的作用，如降血脂、降血糖、減肥、改善肝臟脂肪變性等［6］。本文擬對天麻以及天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學研究進展進行綜述，以期為將來擴大天麻制品的臨床適應證提供依據(jù)。

1　降血脂作用

2010年，筆者實驗室首先報道了天麻細粉和天麻素在金黃地鼠體內的降血脂作用［7］。在高脂飼料喂養(yǎng)建立的金黃地鼠高血脂模型中，灌胃給予天麻細粉或天麻素均能顯著降低血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及動脈硬化指數(shù)（AI），而對高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平影響不大［7］。筆者實驗室的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，天麻細粉片、天麻粉或天麻素用于高脂飼料喂養(yǎng)或脂肪乳劑灌胃誘導的SD大鼠或C57BL/6J小鼠均可發(fā)揮良好的降血脂作用［6，8-12］。

天麻素的降血脂作用也被其他研究組所證實。如有報道將天麻素溶于飲水中給予高脂飼料誘導的C57BL/6J小鼠可顯著降低血清中的TC、TG、LDL-C水平，但HDL-C變化不大［13］；天麻素同時還能抑制小鼠早期動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生［13］。另有報道天麻素灌胃給藥能顯著降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿?。―M）昆明種小鼠的血清TC和TG水平［14］。

天麻和天麻素不僅在動物實驗中具有降血脂的作用，其臨床上的降血脂療效也有報道。見表1。如口服天麻細粉片6.75 g/d用于治療單純性高脂血癥，45 d后患者血清中TC和TG水平出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的下降［15］。另有臨床研究報道，天麻素口服或靜脈滴注用于治療單純性高脂血癥或合并腦梗死、眩暈癥的高脂血癥患者，均能有效降低TC、TG和LDL-C［13，16-17］。其中有一篇報道發(fā)現(xiàn)天麻素能顯著增加患者血清HDL-C的水平［16］，而其他臨床報道和動物實驗均不支持，提示天麻和天麻素對HLD-C代謝的影響需要深入研究。天麻和天麻素用于臨床治療高脂血癥安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。見表1。

天麻的成分非常復雜，有研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物中的酸性多糖成分能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)的自發(fā)性高血壓大鼠和SD大鼠的TC、TG、LDL-c和AI［18-19］，提示除了天麻素，天麻中其他成分對血脂代謝也有有益作用。

2　改善非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的作用

NAFLD是一種無過量飲酒史，由各種原因引起的以肝臟內脂質蓄積為主要特點的病理綜合征，其病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化等［20］。筆者實驗室近年來的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素能顯著減輕肝臟脂肪變性并延緩NAFLD的病程進展［6，9，21］。如在脂肪乳劑灌胃誘導的SD大鼠NAFLD模型中，天麻粉灌胃給藥能有效預防肝臟的脂肪變性，減少肝臟中TG含量和肝指數(shù)并改善肝功能，使血清中ALT和AST水平顯著下降；蘇木精-伊紅（HE）染色發(fā)現(xiàn)天麻粉灌胃組大鼠肝臟的組織形態(tài)得到了顯著恢復［9］。灌胃給藥天麻素分別用于預防或治療高脂飼料誘導的C57BL/6J小鼠和SD大鼠的NAFLD也取得了良好的效果，可顯著減輕模型動物肝臟的脂肪變性、TG蓄積、炎癥細胞浸潤、纖維化等病理學改變并改善肝功能［6］。

表1　天麻和天麻素降血脂的臨床療效和不良反應

機制研究發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的HL-7702肝細胞中，天麻素和天麻粉水浸出物能劑量依賴性地激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/乙酰輔酶A羧化酶（ACC）通路，減少油酸（OA）誘導的TG蓄積，并且該作用是AMPK依賴性的［22-23］。在小鼠和大鼠的NAFLD模型中，天麻素也能激活肝臟的AMPK，從而顯著下調固醇調節(jié)元件結合蛋白1c（SREBP1c）等脂肪合成基因的表達，并顯著上調肉毒堿棕櫚?；D移酶1A（CPT1A）等脂肪分解基因的表達，結果可抑制肝臟內脂肪的合成而促進脂肪分解，減輕肝臟脂肪變性［6］。

3　減肥作用

天麻和天麻素有一定的減肥作用。在高脂飼料誘導的SD大鼠和C57BL/6J小鼠肥胖癥模型中，天麻粉可顯著減輕模型動物的體重，并減少附睪及腎周圍脂肪墊的重量［10-12］。在高脂飼料誘導的SD大鼠肥胖癥模型中，灌胃給予天麻素可顯著抑制動物體重的增加［24］；將天麻素溶于飲水中給予高脂飼料誘導的C57BL/6J小鼠后動物的體重較模型組顯著下降，主動脈根脂質蓄積顯著減輕［13］；在NAFLD模型中，天麻素不影響動物的攝食量，但可顯著抑制體重的增加并減少附睪脂肪墊的重量［6］。

天麻素減少脂肪重量和減肥的確切機制尚不明確。有報道在大鼠的離體脂肪組織中，天麻素具有擬腎上腺素作用，可能通過β3腎上腺素能受體途徑激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），進而促進脂肪動員、TG水解和游離脂肪酸（FFA）的釋放，發(fā)揮減少脂肪組織重量的作用［25］。

4　降血糖和胰島素增敏作用

除了調節(jié)脂代謝的作用，天麻和天麻素還具有降血糖作用。如有報道天麻粉或天麻素灌胃給藥均能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠或SD大鼠的空腹血糖（FBG）水平［6，12，24］。另有研究以腹腔注射STZ誘導昆明種小鼠發(fā)生DM，建模成功后灌胃給予天麻素，結果發(fā)現(xiàn)天麻素能夠劑量依賴地降低小鼠的FBG水平，而且其效果與二甲雙胍相當［14］。

天麻素對機體胰島素的分泌具有雙相調控作用。一方面，在高脂飼料誘導的動物的高胰島素血癥和胰島素抵抗狀態(tài)下，天麻素可減少血清胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)（IRI）而增加胰島素敏感指數(shù)（ISI）［6，24］。另一方面，在體外培養(yǎng)的大鼠胰島素瘤細胞INS-1中，天麻素處理后可顯著刺激胰島素的釋放，并拮抗STZ誘導的INS-1細胞損傷和胰島素分泌減少［26］。

天麻素改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性的機制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平的增高與糖尿病、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關［27-28］；胱硫醚合成酶（CBS）是同型半胱氨酸的代謝酶，其表達下降會導致同型半胱氨酸水平的增高［27-28］。有報道在高糖高脂飼料誘導的SD大鼠胰島素抵抗模型中，劑量為60 mg/kg的天麻素腹腔注射給藥1個月能顯著上調肝臟組織中CBS基因的mRNA和蛋白表達水平，并使血漿中同型半胱氨酸的濃度顯著下降，提示天麻素可能通過減少同型半胱氨酸來發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用［29］。

5　天麻素改善糖脂代謝紊亂作用中的抗氧化和抗炎活性

在高血脂、NAFLD、肥胖、DM、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，氧化應激和炎性反應起著關鍵作用，有研究顯示天麻素在治療代謝性疾病的過程中具有顯著的抗氧化和抗炎活性。如在HL-7702細胞中，天麻素能劑量依賴性地抑制OA誘導的氧化應激和炎性反應，表現(xiàn)為處理組細胞的超氧化物歧化酶（SOD）的活力顯著升高、活性氧簇（ROS）顯著減少、脂質過氧化產物丙二醛（MDA）的含量顯著減少，以及促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和環(huán)氧化酶2（COX2）的表達顯著下降［6］。在大鼠的離體脂肪組織中，天麻素作用后可增加總抗氧化能力（T-AOC）并減少MDA含量［25］。在動物實驗中，天麻素灌胃或溶于飲水中給予高脂飼料喂養(yǎng)的SD大鼠或C57BL/6J小鼠，也可顯著抑制氧化應激和炎性反應，表現(xiàn)為給藥組動物的肝臟和血清中SOD活力和T-AOC顯著升高、MDA顯著減少，以及促炎性細胞因子的表達水平和濃度顯著下降［6，13，24］。

天麻素用于治療DM也有良好的抗氧化作用。在STZ誘導的昆明種小鼠DM模型中，天麻素灌胃給藥能顯著增加動物血清中的SOD活力并減少MDA含量［14］。在INS-1細胞中，天麻素作用后可抑制STZ誘導的細胞氧化應激，使T-AOC顯著升高、MDA顯著減少，從而發(fā)揮細胞保護作用［26］。

與上述報道相一致，在膽管結扎誘導的SD大鼠肝纖維化模型中，天麻素也具有顯著的抗氧化和抗炎作用。將天麻素溶于飲水中給予動物14 d，結果與模型組相比，天麻素給藥組動物肝組織中SOD活力顯著增加而MDA含量顯著減少，并且促炎性轉錄因子核因子-κB（NF-κB）的表達水平顯著下降［30］。

天麻素在臨床上用于治療高脂血癥也具有抗炎作用。如天麻素口服或靜脈滴注用于治療單純性高脂血癥或合并腦梗死的高脂血癥患者，可顯著降低血清中細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-1β（IL-1β）、C反應蛋白（CRP）、一氧化氮（NO）和內皮素（ET）等促炎性細胞因子的濃度（表1）［13，16］。

筆者實驗室對天麻素改善代謝紊亂作用中的抗氧化和抗炎活性的機制進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)天麻素可激活肝細胞中的核因子E2相關因子2（Nrf2）通路［6，31］。在HL-7702細胞以及高脂飼料喂養(yǎng)的SD大鼠或C57BL/6J小鼠的肝臟中，天麻素均可刺激Nrf2蛋白在絲氨酸40（ser40）位點的磷酸化，促進其細胞核轉位，進而上調其靶基因血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用［6，31-51］。而且在HL-7702細胞中，天麻素對Nrf2的激活作用、對HO-1的上調作用以及抑制OA誘導的氧化應激和炎性反應的作用均依賴于細胞中AMPK的激活［6］。

6　結語

綜上所述，除了治療神經系統(tǒng)疾病，天麻和天麻素還對高脂血癥、NAFLD、肥胖、糖尿病、胰島素抵抗等代謝紊亂具有良好的緩解作用，且在改善代謝指標的同時具有顯著的抗氧化和抗炎活性，應用前景非常廣闊。目前，天麻素調控糖脂代謝的具體機制研究得并不是很清楚，很多工作只停留在藥效學方面，其改善代謝紊亂有可能是通過多個靶點來發(fā)揮作用，下一步的工作有必要加以闡明。另外，天麻中除了天麻素，其他成分是否也有類似的藥理學作用也需要進一步研究。

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Research progresses of the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders

WANG Can YU Bin KONG Weijia
Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing100050，China

R965.3；R966

A

1673-7210（2016）09（c）-0051-05

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）

王燦（1992.2-），男，北京協(xié)和醫(yī)學院2014級藥理學專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：代謝性疾病分子藥理學。

孔維佳（1972.12-），男，博士；研究方向：分子醫(yī)學與藥物研究。