王　燦　于　濱　孔維佳

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京100050

天麻和天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學(xué)研究進(jìn)展

王燦于濱孔維佳

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京100050

天麻和天麻素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善神經(jīng)紊亂等藥理作用，目前臨床上主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素還能有效調(diào)控糖脂代謝，具有顯著的降血脂、改善非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、減肥、降血糖、增加胰島素敏感性以及抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。因此，本文對(duì)天麻和天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學(xué)進(jìn)行了綜述。

天麻；天麻素；高脂血癥；非酒精性脂肪性肝??；高血糖

［Abstract］Gastrodia elata BI.and gastrodin have pharmacological activities such as analgesic effect，sedative effect and neurological disorder-improving effect.Currently，they are used in clinic to treat nervous system diseases.In recent years，it was found that Gastrodia elata BI.and gastrodin could modulate the metabolisms of glucose and lipids effectively.In detail，they had significant activities in lowering blood lipids，improving nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD），reducing body weight，lowering blood glucose，enhancing insulin sensitivity，inhibiting oxidative stress and proinflammatory response.Gastrodia elata BI.and gastrodin may have broad application prospects.Here，the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders are reviewed.

［Key words］Gastrodia elata BI.；Gastrodin；Hyperlipidemia；Nonalcoholic fatty liver disease；Hyperglycemia

天麻（Gastrodia elata BI.）又名赤箭，屬蘭科天麻屬植物，以其干燥塊莖入藥。天麻作為一味名貴中藥在我國(guó)已有上千年的應(yīng)用歷史，在上古典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》中即有記載，中醫(yī)理論認(rèn)為其具有平肝、熄風(fēng)、止痙的作用。天麻素是天麻的主要有效成分之一，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為4-羥甲基苯甲醇-β-D吡喃葡萄糖苷（分子量295.3）［1］。天麻和天麻素的毒性低［2-3］，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，減少腦部血流阻力、增加腦部血流量的作用，還能增加椎-基底動(dòng)脈、迷路動(dòng)脈和內(nèi)耳血供［4］。除了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，天麻和天麻素還具有降血壓、改善心功能、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老等多種藥理作用［5］。另外，最新的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素在改善糖脂代謝紊亂方面也有良好的作用，如降血脂、降血糖、減肥、改善肝臟脂肪變性等［6］。本文擬對(duì)天麻以及天麻素改善糖脂代謝紊亂的藥理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為將來擴(kuò)大天麻制品的臨床適應(yīng)證提供依據(jù)。

1　降血脂作用

2010年，筆者實(shí)驗(yàn)室首先報(bào)道了天麻細(xì)粉和天麻素在金黃地鼠體內(nèi)的降血脂作用［7］。在高脂飼料喂養(yǎng)建立的金黃地鼠高血脂模型中，灌胃給予天麻細(xì)粉或天麻素均能顯著降低血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及動(dòng)脈硬化指數(shù)（AI），而對(duì)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平影響不大［7］。筆者實(shí)驗(yàn)室的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，天麻細(xì)粉片、天麻粉或天麻素用于高脂飼料喂養(yǎng)或脂肪乳劑灌胃誘導(dǎo)的SD大鼠或C57BL/6J小鼠均可發(fā)揮良好的降血脂作用［6，8-12］。

天麻素的降血脂作用也被其他研究組所證實(shí)。如有報(bào)道將天麻素溶于飲水中給予高脂飼料誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠可顯著降低血清中的TC、TG、LDL-C水平，但HDL-C變化不大［13］；天麻素同時(shí)還能抑制小鼠早期動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生［13］。另有報(bào)道天麻素灌胃給藥能顯著降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿?。―M）昆明種小鼠的血清TC和TG水平［14］。

天麻和天麻素不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有降血脂的作用，其臨床上的降血脂療效也有報(bào)道。見表1。如口服天麻細(xì)粉片6.75 g/d用于治療單純性高脂血癥，45 d后患者血清中TC和TG水平出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降［15］。另有臨床研究報(bào)道，天麻素口服或靜脈滴注用于治療單純性高脂血癥或合并腦梗死、眩暈癥的高脂血癥患者，均能有效降低TC、TG和LDL-C［13，16-17］。其中有一篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)天麻素能顯著增加患者血清HDL-C的水平［16］，而其他臨床報(bào)道和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均不支持，提示天麻和天麻素對(duì)HLD-C代謝的影響需要深入研究。天麻和天麻素用于臨床治療高脂血癥安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。見表1。

天麻的成分非常復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物中的酸性多糖成分能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)的自發(fā)性高血壓大鼠和SD大鼠的TC、TG、LDL-c和AI［18-19］，提示除了天麻素，天麻中其他成分對(duì)血脂代謝也有有益作用。

2　改善非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的作用

NAFLD是一種無過量飲酒史，由各種原因引起的以肝臟內(nèi)脂質(zhì)蓄積為主要特點(diǎn)的病理綜合征，其病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化等［20］。筆者實(shí)驗(yàn)室近年來的研究發(fā)現(xiàn)，天麻和天麻素能顯著減輕肝臟脂肪變性并延緩NAFLD的病程進(jìn)展［6，9，21］。如在脂肪乳劑灌胃誘導(dǎo)的SD大鼠NAFLD模型中，天麻粉灌胃給藥能有效預(yù)防肝臟的脂肪變性，減少肝臟中TG含量和肝指數(shù)并改善肝功能，使血清中ALT和AST水平顯著下降；蘇木精-伊紅（HE）染色發(fā)現(xiàn)天麻粉灌胃組大鼠肝臟的組織形態(tài)得到了顯著恢復(fù)［9］。灌胃給藥天麻素分別用于預(yù)防或治療高脂飼料誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠和SD大鼠的NAFLD也取得了良好的效果，可顯著減輕模型動(dòng)物肝臟的脂肪變性、TG蓄積、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化等病理學(xué)改變并改善肝功能［6］。

表1　天麻和天麻素降血脂的臨床療效和不良反應(yīng)

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的HL-7702肝細(xì)胞中，天麻素和天麻粉水浸出物能劑量依賴性地激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK）/乙酰輔酶A羧化酶（ACC）通路，減少油酸（OA）誘導(dǎo)的TG蓄積，并且該作用是AMPK依賴性的［22-23］。在小鼠和大鼠的NAFLD模型中，天麻素也能激活肝臟的AMPK，從而顯著下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）等脂肪合成基因的表達(dá)，并顯著上調(diào)肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）等脂肪分解基因的表達(dá)，結(jié)果可抑制肝臟內(nèi)脂肪的合成而促進(jìn)脂肪分解，減輕肝臟脂肪變性［6］。

3　減肥作用

天麻和天麻素有一定的減肥作用。在高脂飼料誘導(dǎo)的SD大鼠和C57BL/6J小鼠肥胖癥模型中，天麻粉可顯著減輕模型動(dòng)物的體重，并減少附睪及腎周圍脂肪墊的重量［10-12］。在高脂飼料誘導(dǎo)的SD大鼠肥胖癥模型中，灌胃給予天麻素可顯著抑制動(dòng)物體重的增加［24］；將天麻素溶于飲水中給予高脂飼料誘導(dǎo)的C57BL/6J小鼠后動(dòng)物的體重較模型組顯著下降，主動(dòng)脈根脂質(zhì)蓄積顯著減輕［13］；在NAFLD模型中，天麻素不影響動(dòng)物的攝食量，但可顯著抑制體重的增加并減少附睪脂肪墊的重量［6］。

天麻素減少脂肪重量和減肥的確切機(jī)制尚不明確。有報(bào)道在大鼠的離體脂肪組織中，天麻素具有擬腎上腺素作用，可能通過β3腎上腺素能受體途徑激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），進(jìn)而促進(jìn)脂肪動(dòng)員、TG水解和游離脂肪酸（FFA）的釋放，發(fā)揮減少脂肪組織重量的作用［25］。

4　降血糖和胰島素增敏作用

除了調(diào)節(jié)脂代謝的作用，天麻和天麻素還具有降血糖作用。如有報(bào)道天麻粉或天麻素灌胃給藥均能顯著降低高脂飼料喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠或SD大鼠的空腹血糖（FBG）水平［6，12，24］。另有研究以腹腔注射STZ誘導(dǎo)昆明種小鼠發(fā)生DM，建模成功后灌胃給予天麻素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻素能夠劑量依賴地降低小鼠的FBG水平，而且其效果與二甲雙胍相當(dāng)［14］。

天麻素對(duì)機(jī)體胰島素的分泌具有雙相調(diào)控作用。一方面，在高脂飼料誘導(dǎo)的動(dòng)物的高胰島素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，天麻素可減少血清胰島素濃度和胰島素抵抗指數(shù)（IRI）而增加胰島素敏感指數(shù)（ISI）［6，24］。另一方面，在體外培養(yǎng)的大鼠胰島素瘤細(xì)胞INS-1中，天麻素處理后可顯著刺激胰島素的釋放，并拮抗STZ誘導(dǎo)的INS-1細(xì)胞損傷和胰島素分泌減少［26］。

天麻素改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性的機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸水平的增高與糖尿病、胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)［27-28］；胱硫醚合成酶（CBS）是同型半胱氨酸的代謝酶，其表達(dá)下降會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸水平的增高［27-28］。有報(bào)道在高糖高脂飼料誘導(dǎo)的SD大鼠胰島素抵抗模型中，劑量為60 mg/kg的天麻素腹腔注射給藥1個(gè)月能顯著上調(diào)肝臟組織中CBS基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平，并使血漿中同型半胱氨酸的濃度顯著下降，提示天麻素可能通過減少同型半胱氨酸來發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用［29］。

5　天麻素改善糖脂代謝紊亂作用中的抗氧化和抗炎活性

在高血脂、NAFLD、肥胖、DM、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)起著關(guān)鍵作用，有研究顯示天麻素在治療代謝性疾病的過程中具有顯著的抗氧化和抗炎活性。如在HL-7702細(xì)胞中，天麻素能劑量依賴性地抑制OA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為處理組細(xì)胞的超氧化物歧化酶（SOD）的活力顯著升高、活性氧簇（ROS）顯著減少、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）的含量顯著減少，以及促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和環(huán)氧化酶2（COX2）的表達(dá)顯著下降［6］。在大鼠的離體脂肪組織中，天麻素作用后可增加總抗氧化能力（T-AOC）并減少M(fèi)DA含量［25］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，天麻素灌胃或溶于飲水中給予高脂飼料喂養(yǎng)的SD大鼠或C57BL/6J小鼠，也可顯著抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為給藥組動(dòng)物的肝臟和血清中SOD活力和T-AOC顯著升高、MDA顯著減少，以及促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平和濃度顯著下降［6，13，24］。

天麻素用于治療DM也有良好的抗氧化作用。在STZ誘導(dǎo)的昆明種小鼠DM模型中，天麻素灌胃給藥能顯著增加動(dòng)物血清中的SOD活力并減少M(fèi)DA含量［14］。在INS-1細(xì)胞中，天麻素作用后可抑制STZ誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激，使T-AOC顯著升高、MDA顯著減少，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［26］。

與上述報(bào)道相一致，在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的SD大鼠肝纖維化模型中，天麻素也具有顯著的抗氧化和抗炎作用。將天麻素溶于飲水中給予動(dòng)物14 d，結(jié)果與模型組相比，天麻素給藥組動(dòng)物肝組織中SOD活力顯著增加而MDA含量顯著減少，并且促炎性轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）的表達(dá)水平顯著下降［30］。

天麻素在臨床上用于治療高脂血癥也具有抗炎作用。如天麻素口服或靜脈滴注用于治療單純性高脂血癥或合并腦梗死的高脂血癥患者，可顯著降低血清中細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-1β（IL-1β）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素（ET）等促炎性細(xì)胞因子的濃度（表1）［13，16］。

筆者實(shí)驗(yàn)室對(duì)天麻素改善代謝紊亂作用中的抗氧化和抗炎活性的機(jī)制進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)天麻素可激活肝細(xì)胞中的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路［6，31］。在HL-7702細(xì)胞以及高脂飼料喂養(yǎng)的SD大鼠或C57BL/6J小鼠的肝臟中，天麻素均可刺激Nrf2蛋白在絲氨酸40（ser40）位點(diǎn)的磷酸化，促進(jìn)其細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而上調(diào)其靶基因血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用［6，31-51］。而且在HL-7702細(xì)胞中，天麻素對(duì)Nrf2的激活作用、對(duì)HO-1的上調(diào)作用以及抑制OA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用均依賴于細(xì)胞中AMPK的激活［6］。

6　結(jié)語

綜上所述，除了治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，天麻和天麻素還對(duì)高脂血癥、NAFLD、肥胖、糖尿病、胰島素抵抗等代謝紊亂具有良好的緩解作用，且在改善代謝指標(biāo)的同時(shí)具有顯著的抗氧化和抗炎活性，應(yīng)用前景非常廣闊。目前，天麻素調(diào)控糖脂代謝的具體機(jī)制研究得并不是很清楚，很多工作只停留在藥效學(xué)方面，其改善代謝紊亂有可能是通過多個(gè)靶點(diǎn)來發(fā)揮作用，下一步的工作有必要加以闡明。另外，天麻中除了天麻素，其他成分是否也有類似的藥理學(xué)作用也需要進(jìn)一步研究。

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Research progresses of the pharmacology of Gastrodia elata BI.and gastrodin in improving glucose and lipid metabolism disorders

WANG Can YU Bin KONG Weijia
Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing100050，China

R965.3；R966

A

1673-7210（2016）09（c）-0051-05

2016-05-20本文編輯：趙魯楓）

王燦（1992.2-），男，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院2014級(jí)藥理學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：代謝性疾病分子藥理學(xué)。

孔維佳（1972.12-），男，博士；研究方向：分子醫(yī)學(xué)與藥物研究。