陳　晶　胡福軍　葉智敏

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州310022

32例兒童及青少年鼻咽癌預(yù)后影響因素的臨床分析

陳晶胡福軍▲葉智敏

浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州310022

目的探討影響兒童及青少年鼻咽癌預(yù)后的因素。方法回顧性分析我院32例經(jīng)病理組織學(xué)確診，年齡11～18歲鼻咽癌患者的病歷資料，患者均采用調(diào)強(qiáng)放療或放療加化療的綜合治療方案。用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果單因素分析：N分期（P=0.043）、化療方式（P=0.003）與預(yù)后有關(guān)，而性別（P=0.375）、年齡（P= 0.096）、臨床分期（P=0.136）、T分期（P=0.127）均與預(yù)后無關(guān)。多因素分析，僅N分期（P=0.031）影響預(yù)后。全部治療結(jié)束后，臨床獲益率為96.9%，客觀反應(yīng)率87.5%，局部控制率為96.9%。結(jié)論患者預(yù)后受N分期、化療方式影響，誘導(dǎo)化療序貫調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療的綜合治療方案安全，不良反應(yīng)輕，建議N2及N3患者進(jìn)行放化療為主的綜合治療。

鼻咽癌；兒童；放射治療；綜合治療；預(yù)后

［Abstract］Objectives To analyze the factors affecting prognosis of pediatric and juvenile nasopharyngeal carcinoma nasopharyngeal carcinomas.Methods The thirty-two nasopharyngeal carcinoma patients formally diagnosed by histopathology and aged between 11 and 18 years old were retrospectively analyzed.All patients received intensity-modulated radiation therapy or comprehensive treatments including radiotherapy plus chemotherapy.The SPSS 17.0 software was used for statistical analysis.Results The univariate analysis revealed that N stage（P=0.043），chemotherapy mode（P=0.003）were related to the prognosis and sex（P=0.375），age（P=0.096），clinical stage（P=0.136），T stage（P= 0.127）were not related to prognosis.Moreover，the multivariate analysis revealed that only the N stage（P=0.031）influence the prognosis.After all treatments，the disease-control rate，the objective-response rate and the local-control rate was 96.9%，87.5%and 96.9%，respectively.Conclusion In juvenile and pediatric nasopharyngeal carcinoma patients，the N stage and chemotherapy method is related with the prognosis.The comprehensive treatment including induction chemotherapy followed intensity-modulated radiation therapy combined synchronous chemotherapy is safe and recommended with light side-effect to patients with N2 and N3.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Childhood；Radiotherapy；Comprehensive therapy；Prognosis

鼻咽癌是來源于上皮組織的惡性腫瘤，發(fā)病率因年齡，種族和地理而不同，在我國(guó)南部，東南亞等高發(fā)區(qū)主要發(fā)生在40歲以上人群，而很少見于兒童，兒童鼻咽癌發(fā)病率約為14.6/10萬［1］，約占兒童惡性腫瘤的1%，占兒童鼻咽部惡性腫瘤的40%～50%［2］。放療聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療是目前治療兒童及青少年鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，現(xiàn)就我院收治的32例18歲及以下兒童及青少年鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性分析，以評(píng)價(jià)其治療方式、療效及并發(fā)癥，探討影響預(yù)后的因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料

2004年9月～2011年1月本院收治的兒童及青少年鼻咽癌32例，其中男18例，女14例，男女比例（1.286：1）。年齡11～18歲，平均（15.53±1.61）歲。首發(fā)癥狀：一側(cè)或雙側(cè)頸部腫塊19例（59.37%）、鼻塞2例（6.25%）、頭痛2例（6.25%）、視力下降1例（3.12%）、頸部疼痛2例（6.25%）、耳鳴伴耳道流液3例（9.38%）、涕血3例（9.38%）。所有病例均經(jīng)病理證實(shí)，非角化性癌（未分化型）26例（81.24%），非角化性癌（分化型）3例（9.38%），低分化鱗癌3例（9.38%）。治療前行胸部CT或胸片、腹部CT或B超、全身骨掃描明確有無肺部、肝、骨的轉(zhuǎn)移，根據(jù)2009UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期14例，Ⅳ期17例。

1.2治療方式

1.2.1放射治療全組患者均采用全靶區(qū)調(diào)強(qiáng)放射治療處方劑量GTVnx 6400～7425cGy，PGTVnx 6400～7050 cGy，PTV1 5400～6000 cGy，PTV2 5000～5490 cGy，GTVnd 6000～6996 cGy。重要功能臟器和危及器官限制劑量：Dmax（最大劑量點(diǎn)限制）腦干≤54 Gy，脊髓≤40 Gy，視神經(jīng)和視交叉≤54 Gy，顳頜關(guān)節(jié)≤50 Gy，顳葉≤54～60 Gy，晶體＜8 Gy，下頜骨≤60 Gy，腮腺50%體積≤30 Gy。應(yīng)用Pinnacle7.6計(jì)劃系統(tǒng)采用同步整合加量技術(shù)（SMART boost）設(shè)計(jì)計(jì)劃，醫(yī)生勾畫靶區(qū)及正常組織，設(shè)定處方劑量、危及器官劑量，物理師制定IMRT計(jì)劃并進(jìn)行優(yōu)化。治療計(jì)劃的評(píng)價(jià)包括靶區(qū)和危及器官的劑量體積直方圖（DVH）及各斷面的等劑量曲線的評(píng)價(jià)和逐層評(píng)價(jià)，醫(yī)生確認(rèn)治療計(jì)劃后進(jìn)行劑量學(xué)驗(yàn)證，合格后實(shí)施放射治療。

1.2.2化療方案32例患者中接受調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合不同方式化療29例，余下3例僅接受調(diào)強(qiáng)放療。誘導(dǎo)化療29例，其中FP方案19例，TP方案10例。FP方案奈達(dá)鉑（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持續(xù)靜脈推注（CIV）72～120 h，21d/周期，TP方案多西他賽75 mg/（m2·d），d1，DDP 30 mg/（m2·d），d1～d3，2～4周期后開始放療或同步放化療。同步化療17例，均為鉑類單藥，應(yīng)用NDP或DPP30 mg/（m2·d），d1～d3，21 d為1個(gè)周期，1～4周期不等。鞏固化療在放療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行，14例中FP方案10例，奈達(dá)鉑（NDP）30 mg/（m2·d），d1～d3，5-Fu 500 mg/（m2·d），d1～d3或5-Fu 800 mg/（m2·d）持續(xù)靜脈推注（CIV）72～120 h，21 d/周期，其他含鉑方案4例，共2～3個(gè)周期。

1.2.3治療期間觀察及隨訪治療期間每周行血常規(guī)及生化肝腎電解質(zhì)記錄急性放化療反應(yīng)，7～10 d行纖維鼻咽鏡或間接鼻咽鏡檢查明確腫瘤消退情況。急性毒副反應(yīng)和晚期不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別參考CTCAE3.0、LENT SOMA分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查MR、纖維鼻咽鏡、胸片、B超、血液檢驗(yàn)等評(píng)估局部控制率并記錄放療副反應(yīng)，治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，3年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每1年復(fù)查，進(jìn)行全面評(píng)價(jià)并記錄口干、頸部纖維化、視力和聽力下降等情況。按照美國(guó)國(guó)立癌癥中心的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE3.0）評(píng)價(jià)，化療中主要不良反應(yīng)：骨髓抑制包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低；肝腎功能損害包括血清白蛋白降低、轉(zhuǎn)氨酶升高；心血管系統(tǒng)異常包括心律異常、電傳導(dǎo)異常、心功能不全等。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)），分為完全緩解（CR）：腫瘤病灶全部消失；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最長(zhǎng)直徑總和減少30%以上；病變穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶變化在PR和PD之間；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最長(zhǎng)直徑總和增加達(dá)20%和（或）出現(xiàn)新的病灶。臨床緩解率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；臨床獲益率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)× 100%；客觀反應(yīng)率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。按NSCLC標(biāo)準(zhǔn)定期隨訪復(fù)查腫瘤完全消退，或治療結(jié)束時(shí)雖有殘留至少3個(gè)月后復(fù)查示腫塊無增大或有縮小并維持6個(gè)月以上者稱為局部控制，局部控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%（即臨床獲益率和局部控制率在數(shù)值計(jì)算方法上相同，但局部控制率要3個(gè)月后復(fù)查示腫塊無增大或有縮小并維持6個(gè)月以上）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

生存時(shí)間從診斷時(shí)間開始計(jì)算，截止到患者死亡或末次隨訪時(shí)問。采用采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS中國(guó)，上海）的Kaplan-Mier方法計(jì)算生存率，Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、化療方式等對(duì)預(yù)后的影響，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。

2　結(jié)果

2.1治療結(jié)果

從治療開始計(jì)算生存，中位生存時(shí)間44.5個(gè)月，1、3、5年生存率Ⅲ期患者分別為100.0%（14/14），92.9%（13/14），85.7%（12/14）；Ⅳ期患者分別為94.1%（16/17），88.2%（15/17），64.7%（11/17），全組患者1、3、5年總生存率分別為96.9%（31/32），90.6%（29/32），75.0%（24/32），見封三圖6。年齡、性別、病理類型、臨床分期、原發(fā)腫瘤（T）分期、淋巴結(jié)分期（N分期）、化療方式進(jìn)入單因素和多因素分析。單因素分析結(jié)果顯示，N分期（P=0.043）、化療方式（P=0.003）、與預(yù)后有關(guān)（P＜0.05），而性別、年齡、臨床分期、T分期均與預(yù)后無關(guān)（P＞0.05），見表1。多因素分析僅N分期影響預(yù)后，見表2。中位隨訪時(shí)間62.5個(gè)月（21～120個(gè)月），隨訪過程中發(fā)現(xiàn)5例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，雙側(cè)腋下淋巴結(jié)1例，骨轉(zhuǎn)移4例。鼻咽部復(fù)發(fā)1例，頸部復(fù)發(fā)3例，死亡7例。

2.2不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

誘導(dǎo)化療中達(dá)3級(jí)以上不良反應(yīng)的主要有粒細(xì)胞減少、血小板降低和1例心功能不全，患者經(jīng)相應(yīng)治療后癥狀均緩解。1例4級(jí)粒細(xì)胞降低和1例心功能不全患者化療延期1周以上。3級(jí)及以上不良反應(yīng)患者在下周期化療中藥物劑量遞減10%。2～4周期誘導(dǎo)化療后行纖維鼻咽鏡、鼻咽頸部MR，胸部、下腹部CT等評(píng)估病情，參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，比較治療前后腫瘤大小的變化和持續(xù)時(shí)間。其中達(dá)CR 0例，PR 10例，SD18例，1例PD治療期間出現(xiàn)胸椎轉(zhuǎn)移灶，臨床緩解率為96.6%。

放療期間患者不良反應(yīng)輕，無因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療者。部分患者因誘導(dǎo)化療期間出現(xiàn)3級(jí)及以上毒副反應(yīng)或患方拒絕，放療期間未行同步化療。近期毒副作用主要表現(xiàn)為放射性口腔黏膜炎，患者訴不同程度口干，2例患者（6.25%）出現(xiàn)放療區(qū)皮膚Ⅱ度放射性損傷，5例患者（15.63%）出現(xiàn)Ⅰ度放射性損傷，經(jīng)重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠等治療后恢復(fù)。主要的晚期不良反應(yīng)張口困難及聽力下降，其中顳頜關(guān)節(jié)活動(dòng)受限3例（9.38%），聽神經(jīng)損傷5例（15.63%），頸部纖維化2例（6.25%），放射性齲齒1例（3.12%）。全程治療結(jié)束后，行全面復(fù)查，評(píng)估患者病情，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD 1例，臨床獲益率96.9%，客觀反應(yīng)率87.5%，治療3個(gè)月后復(fù)查，MR、纖維鼻咽鏡、胸片、B超、血液檢驗(yàn)等評(píng)估病情，淋巴結(jié)殘留11例，腫瘤殘留3例，局部控制率96.9%。

表1　影響兒童鼻咽癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表2　影響兒童鼻咽癌患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

3　討論

兒童鼻咽癌是一種較少見的惡性腫瘤，治療后5年生存率在55.0%～88.2%［3-5］。與鼻咽癌密切相關(guān)的EB病毒被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）歸為Ⅰ類致癌物質(zhì)［6］，EB病毒是人類皰疹病毒家族成員，屬于脫氧核糖核酸（DNA）病毒，由173 kb組成［7-8］，是1964年在研究非洲兒童惡性淋巴瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種親人B淋巴細(xì)胞的皰疹病毒。鼻咽癌患者血漿中存在著游離于細(xì)胞外的EBV-DNA，DNA拷貝數(shù)與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，并隨腫瘤的進(jìn)展或消退而變化，能夠很好地預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［9］。放射治療是鼻咽癌主要的治療手段［10］，調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)的應(yīng)用，明顯提高了鼻咽癌患者的局控率，并降低放療的不良反應(yīng)［11-12］。鼻咽癌生存率有較大差別的原因可能與治療年代、放療方式不同有關(guān)。本組兒童鼻咽癌5年生存率為75.0%，與上述學(xué)者報(bào)道的結(jié)果吻合，生存率在近些年有較大提高的原因可能與IMRT及化療的臨床應(yīng)用有關(guān)。傳統(tǒng)的二維放射治療采用雙側(cè)水平對(duì)穿野照射鼻咽部，鄰近的正常組織很難得到充分保護(hù)。對(duì)于顱底浸潤(rùn)或顱神經(jīng)侵犯的局部晚期患者，靶區(qū)覆蓋率和正常組織的保護(hù)不能得到很好平衡。Cheuk等［13］關(guān)于二維放射治療兒童鼻咽癌預(yù)后因素的研究，其中局部無復(fù)發(fā)生存率約為63.5%，晚期后遺癥的發(fā)生率達(dá)83.7%。IMRT在治療成人鼻咽癌的過程中已被報(bào)道具有良好的靶區(qū)覆蓋，同時(shí)保護(hù)臨近器官，提高局控率降低晚期毒性。

鼻咽癌患者就診時(shí)多為中晚期，Richards等［14］的研究顯示，較成年患者相比，兒童鼻咽癌Ⅳ期患者明顯增多，達(dá)58.4%。本組病例中Ⅱ期患者僅占3.1%，96.9%患者為Ⅲ、Ⅳ期。林少俊等［15］研究中Ⅲ、Ⅳ期患者占92%，曹卡加等［16］的研究分析數(shù)據(jù)也達(dá)到95.74%。Yan等［17］的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示年齡小于21歲的患者，Ⅲ、Ⅳ期患者總數(shù)達(dá)90%。有研究者認(rèn)為兒童鼻咽癌患者就診時(shí)臨床分期較晚的主要原因是臨床醫(yī)師對(duì)低年齡段鼻咽癌的發(fā)生缺乏警惕性，診斷時(shí)機(jī)延誤。但即使在發(fā)病至確診時(shí)間與成年患者相似的情況下，兒童鼻咽癌晚期患者仍多于成年組，提示兒童鼻咽癌的生物學(xué)特性與成人鼻咽癌有差異。兒童鼻咽癌與成人鼻咽癌相比治療效果好，考慮與兒童青少年機(jī)體代謝旺盛，機(jī)體組織修復(fù)快，放射敏感性高有關(guān)。本研究隨訪均使用MR評(píng)估，但Cheuk等［18］的研究顯示FDG PETCT能更好的評(píng)估轉(zhuǎn)移病灶。32例兒童鼻咽癌隨訪中，發(fā)生雙側(cè)腋下淋巴結(jié)1例，骨轉(zhuǎn)移4例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率15.6%，復(fù)發(fā)率12.5%，顯示兒童青少年鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移特點(diǎn)與成人鼻咽癌相似。張朦等［19］一項(xiàng)回顧性分析中全部轉(zhuǎn)移患者經(jīng)再次治療均存活滿5年，提示放療與化療綜合治療可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示N0～1、N2～3患者的5年生存率分別為90.9%和66.7%，經(jīng)多因素分析N分期是獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.031），隨N分期提高，患者的生存率明顯降低，本組5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者均為N2～3，N分期與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，進(jìn)一步影響患者生存。Orlandi等［20］也證實(shí)了N分期越高預(yù)后越差，其OS、DFS及DFFS P值分別為0.030、0.000及0.070。本研究中29例行誘導(dǎo)化療患者后續(xù)治療中17例行同步化療，14例行鞏固化療，其中4例行同步加鞏固化療，對(duì)行同步化療及未行同步化療患者比較，兩者生存率有差異（P=0.003）。化療期間存在不良反應(yīng)的患者經(jīng)相應(yīng)治療后癥狀均緩解，無患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止化療。2～4周期誘導(dǎo)化療結(jié)束后CR 0例，PR10例，SD18例，PD1例。調(diào)強(qiáng)放療期間患者不良反應(yīng)輕，無因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療者。Ng等［12］報(bào)道IMRT治療鼻咽癌2年局控率、區(qū)域無進(jìn)展生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為95%、96%、90%和92%。本組患者治療結(jié)束后，32例患者中CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD1例，臨床獲益率96.9%，客觀反應(yīng)率87.5%，治療3個(gè)月后復(fù)查，并隨防6個(gè)月以上，局部控制率96.9%，隨訪過程中無明顯因放化療導(dǎo)致的兒童生長(zhǎng)發(fā)育遲滯及智力障礙，特別重要的是甲狀腺分泌甲狀腺激素，在調(diào)節(jié)人體的生長(zhǎng)、發(fā)育方面發(fā)揮重要作用。在二維放療中，雖然在放射過程中有3 cm的擋鉛以減少甲狀腺接受的輻射，但實(shí)際上仍有部分甲狀腺不可避免地暴露在放射區(qū)域內(nèi)，受輻射后的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞功能受到抑制，干擾細(xì)胞增殖，從而較少功能性濾泡的生成，最終導(dǎo)致甲狀腺激分泌減少，調(diào)強(qiáng)放療較二維放療患者治療結(jié)束后口干及甲減發(fā)生率明顯減少。

綜上所述，兒童鼻咽癌治療過程中行誘導(dǎo)化療序貫調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合同步化療的綜合治療方案有助于提高患者生存率，安全性良好，尤其對(duì)于N2期及N3期的兒童鼻咽癌患者，具體的綜合治療方案待臨床工作中作進(jìn)一步的分析和進(jìn)行前瞻性研究。

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Clinical and prognostic analysis in 32 pediatric nasopharyngeal carcinoma

CHEN JingHU FujunYE Zhimin
Department of Radiation Oncology，Zhejiang Provincial Cancer Hospital，Hangzhou310022，China

R739.63；R730．55

B

1673-9701（2016）22-0070-04

2016-06-06）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2016KYA051）