吳坤 曹秉振

[摘要] 目的 探討結締組織病（CTD）中樞神經系統(tǒng)（CNS）病變的臨床特點及常見誤診原因分析。 方法 選取誤診為顱內感染的CTD患者8例，對其臨床表現、腰穿、腦電圖、頭顱MRI等結果進行分析討論。 結果 8例均為慢性病程，隱匿起病，以神經系統(tǒng)損害為突出癥狀，部分反復發(fā)作，主要表現有頭痛、癲癇、運動障礙、認知障礙、精神異常等；腰穿8例均異常，其中腦脊液壓力升高3例，白細胞數升高5例，蛋白升高4例。腦電圖5例為輕度異常，2例為中度異常。頭顱MRI 1例正常，7例異常，病灶分布于大腦皮層、基底節(jié)、深部腦白質、腦干、小腦等部位，呈長T2信號，T2FLAIR為高信號。 結論 CTD導致的CNS病變在臨床表現和影像學上呈多樣性，并可早于其他系統(tǒng)性癥狀出現。對于不明原因的多病灶反復發(fā)作的CNS病變需考慮CTD的可能。

[關鍵詞] 結締組織病；誤診；中樞神經系統(tǒng)；顱內感染；臨床特點

[中圖分類號] R593.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0152-05

Analysis of 8 cases of connective tissue disease misdiagnosed as intracranial infection

WU Kun1 CAO Bingzhen2

1.Department of Neurology， General Hospital of Ji'nan Military Area， Clinical Medical College of Second Military Medical University， Shandong Province， Ji'nan 250031， China； 2.Department of Neurology， General Hospital of Ji'nan Military Area， Shandong Province， Ji'nan 250031， China.

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of connective tissue disease （CTD） with central nervous system （CNS） lesions and analysis the misdiagnostic reasons. Methods 8 CTD patients misdiagnosed as intracranial infection were chosen， their features of clinical manifestation， cerebrospinal fluid （CSF）， electroencephalogram （EEG） and magnetic resonance imaging （MRI） were analyzed. Results All 8 cases had the features of chronic course and gradual onset characterized by significant neurologic impairments， and some patients had recurrent attacks. The main symptoms of nervous system included headache， seizure， movement disorder， cognitive dysfunction， psychosis etc. The CSF of 8 patients were all abnormal， of which pressure increased in 3 cases， number of leukocyte increased in 5 cases， and level of proteins increased in 4 cases. The EEG of 5 cases were mild abnormal， 2 cases were moderate abnormal. Head MRI were performed， 1 case was normal， 7 cases consisted in hyperintense areas in the cerebral cortex， basal ganglia， deep white matter， brainstem， cerebellum on T2-weighted and fluid-attenuated inversion recovery （FLAIR） sequences. Conclusion The CNS lesions induced by CTD vary widely in clinical manifestation and imaging， which can perform earlier than other systemic symptoms. The possibilities of CTD should be considered when patients suffer unexplained， multifocal， recurrent CNS lesions.

[Key words] Connective tissue disease； Misdiagnose； Central nervous system； Intracranial infection； Cinical feature

結締組織?。–TD）是一類反復發(fā)作的全身廣泛受累的變態(tài)反應性疾病，以血管和結締組織的慢性炎癥為病理特點，病變可累及多個器官和系統(tǒng)，中樞神經系統(tǒng)（CNS）損害在CTD中并不常見，目前臨床上并無明確的分類標準，同時因其具有異質性、遷延性等特點，診斷較為困難，尤其是以神經系統(tǒng)損害為突出表現的患者。本研究對濟南軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2010年1月～2015年8月收治的8例誤診為顱內感染的CTD患者的臨床資料進行總結分析，旨在提高臨床對該病的認識，避免誤診誤治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2010年1月～2015年8月8例初診為顱內感染（7例病毒性腦炎，1例結核性腦膜腦炎），最終確診為CTD的患者資料。8例患者中男性2例，女性6例，年齡21～69歲，平均（44±13）歲，其中2例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），2例為原發(fā)性干燥綜合征（pSS），2例為貝赫切特?。˙D），2例為未分化結締組織?。║CTD）。

1.2 方法

回顧性分析8例CTD-CNS病變患者的臨床表現及相關檢查結果，包括自身抗體、腰穿、腦電圖、頭顱MRI等，總結討論病變特點，并對常見誤診原因進行分析。SLE診斷參照Hochberg MC[1]文獻，pSS診斷參照Vitali C等[2]文獻，BD診斷參照Cheon JH等[3]文獻，UCTD診斷參照Marta M等[4]文獻。

2 結果

2.1 臨床特點

起病形式均為慢性病程，隱匿起病，以神經功能缺損為突出表現，其中4例為首發(fā)癥狀。8例中5例反復發(fā)作，病程超過1年；3例首次出現CNS受累，病程短于1個月，既往有其他系統(tǒng)損害表現。4例存在誘因，主要為受涼或勞累。臨床表現中神經系統(tǒng)癥狀：頭痛7例，頭暈3例，言語不清3例，肢體活動不靈3例，復視2例，面部麻木2例，球麻痹、共濟失調、癲癇、意識障礙各1例。其他系統(tǒng)癥狀：發(fā)熱8例，呈間歇性發(fā)作，以低、中度熱為主，多伴乏力、寒戰(zhàn)。皮膚紅斑或針刺反應4例，口干、眼干3例，口腔潰瘍3例，關節(jié)腫痛2例，外陰潰瘍、視網膜色素膜炎、腹痛、睪丸腫痛各1例。

2.2 實驗室檢查

自身抗體檢測：2例BD患者為陰性，余6例均為陽性，其中抗核抗體陽性6例，抗SSA抗體陽性5例，抗Sm抗體陽性2例，抗SSB抗體、抗磷脂抗體、抗RNP抗體陽性各1例。8例患者腰穿檢查均有異常，其中腦脊液（CSF）壓力升高3例，正常5例，范圍120～290 mmH2O（1 mmHg=0.0098 kPa），平均（191±56）mmH2O；CSF白細胞計數升高6例，正常2例，范圍（4～62）×106/L，中位數為11×106/L↑；CSF蛋白升高4例，正常4例，范圍0.24～0.92 g/L，平均（0.55±0.27）g/L，CSF葡萄糖、氯未見異常。

2.3 腦電圖

7例行腦電圖檢查，5例輕度異常，2例中度異常；其中6例表現為全頭區(qū)彌漫性慢波（1例可見陣發(fā)性棘波、棘慢波），1例表現為左側大腦半球局灶性慢波。

2.4 頭顱MRI

7例可見顱內異常信號，1例未見異常。MRI病灶分布：基底節(jié)、腦橋、顳葉各3例，額葉、放射冠區(qū)各2例，島葉、中腦、延髓、小腦各1例。MRI異常信號特點：T1低或等信號，T2高信號，T2FLAIR高信號，DWI等或高信號。

3 討論

CNS受累是CTD最嚴重的并發(fā)癥，其原發(fā)性損害的主要病理機制：①自身抗體對神經細胞的直接損傷；②自身抗體與抗原結合形成免疫復合物，破壞血腦屏障，沉積在腦動靜脈系統(tǒng)引起血管炎；③抗體損傷內皮細胞或影響凝血功能，導致血小板黏附，聚集形成血栓。通過上述機制的共同作用，最終引起腦血管狹窄或閉塞，腦組織缺血、水腫、壞死、出血、脫髓鞘等。抗磷脂抗體（APL）陽性是動靜脈血栓形成的常見原因，尤其在SLE患者中陽性率接近40%，因此腦缺血合并APL陽性的CTD患者需常規(guī)抗血栓治療[5]。UCTD是一類具有某些CTD臨床和血清學表現，但又不符合任何一種特定CTD診斷標準的疾病，它可能是某一獨立疾病，或為某種CTD的早期階段或頓挫型[4]。結合誤診病例本文著重對SLE、pSS、BD的CNS病變特點進行討論。

SLE是一種累及全身多系統(tǒng)的常見自身免疫病，中青年女性多見，臨床表現多樣，約半數患者出現不同程度的神經精神癥狀，以頭痛最為常見，發(fā)生率為10%～40%，其中1/3為偏頭痛，狼瘡性頭痛多呈持續(xù)性、難治性，程度劇烈[6]。癲癇是另一常見癥狀，見于11%～20%的患者，以全面強直-陣攣發(fā)作及復雜部分性發(fā)作最常見，其發(fā)生與疾病活動、APL陽性等因素相關[7]。約1/3 SLE患者合并認知障礙，以輕度認知障礙多見，癡呆發(fā)生率較低，其臨床表現形式由發(fā)病機制及受損部位決定[8]。SLE患者心理障礙的發(fā)生率為10%～20%，精神異常發(fā)生率則低于5%，狼瘡性精神異常主要表現為波動性的妄想癥、幻覺等，需與精神分裂癥鑒別[5]。SLE合并運動障礙少見，其中舞蹈癥發(fā)生率為1%～4%，共濟失調則低于1%，帕金森綜合征罕見，其發(fā)生可能與APL中的狼瘡抗凝物有關[9]。部分SLE患者可繼發(fā)CNS脫髓鞘病變，表現為局灶性神經功能缺損、視神經炎及脊髓橫貫性損傷等，其中脊髓橫貫性損傷發(fā)生率為1%～2%，T5～T8為最常見受累部位[6]。腰穿對SLE的鑒別有一定意義，CSF可出現淋巴細胞數輕度升高（6%～34%）、蛋白增高（22%～50%）及葡萄糖降低（3%～8%）等改變，少數可出現寡克隆帶（OB）陽性，補體C3、C4水平降低與疾病活動期相關[5]。無論是否合并神經系統(tǒng)并發(fā)癥，SLE患者的腦電圖（EEG）多為異常，典型改變?yōu)棣?、δ背景活動的增加，其結果與臨床表現不完全相符，但EEG對伴有癲癇發(fā)作的患者具有重要意義，同時可作為鑒別類固醇誘發(fā)精神病與CNS狼瘡的檢查。影像學檢查對病變的定位有重要意義，頭顱CT所見包括腦萎縮、基底節(jié)鈣化和局灶性出血等。MRI對CNS狼瘡病灶的檢出率約為67%，主要受累部位包括大腦皮層、皮層下及深部腦白質等，表現為點狀、斑片狀T1等或低信號、T2高信號影，T2FLAIR呈高信號[10]。

pSS-CNS病變發(fā)生率為0.3%～25%，以中老年女性多見，主要表現為血管性并發(fā)癥或無菌性腦膜炎[11]，臨床上分為局灶型和彌漫型兩類。前者較為常見，癥狀主要包括偏癱、軀體感覺異常、失語、癲癇、運動障礙、共濟失調、尿便障礙等。后者以意識障礙、高級智能減退、精神異常、無菌性腦膜炎等為突出表現[12]。CSF檢查壓力、白細胞數、蛋白可輕度升高，白細胞數通常<50×106/L，以淋巴細胞為主，合并無菌性腦膜炎時白細胞數可進一步升高，20%的患者CSF-OB陽性。pSS患者中48%的腦電圖異常，其特點與SLE類似。MRI對pSS-CNS病變的評估有重要作用，其異常信號主要特點為皮質下、側腦室旁、腦干、脊髓等部位脫髓鞘病變，T2、T2FLAIR呈高信號影，基底節(jié)、大腦皮層極少受累[13]。

BD是一類病因不明的慢性復發(fā)性血管炎性疾病，以反復發(fā)生的口腔、外陰潰瘍、眼葡萄膜炎為突出特點。當神經系統(tǒng)受累時，稱為神經貝赫切特病（NBD），其發(fā)病率為3%～20%，CNS受累多見，好發(fā)于中青年男性，男女比例4∶1[14]。約5%的NBD患者以神經功能缺損為首發(fā)癥狀，臨床分型包括腦血栓形成（部分出現靜脈竇血栓形成）、腦膜腦炎、小腦性共濟失調、顱內壓增高等，癥狀表現為頭痛、偏癱、感覺障礙、復視、球麻痹、共濟失調等[15]。NBD缺乏特異性的實驗室檢查，80%患者的CSF檢查異常，表現為淋巴細胞數輕度增高，多<80×106/L，蛋白中度增高，多<1 g/L；當NBD引起靜脈竇血栓時也可僅表現為顱內高壓[16]。MRI敏感性高達96%，病灶多位于腦干、小腦，表現為T2、T2FLAIR高信號，T1正常或低信號，部分可見強化，高信號病灶可反應缺血、脫髓鞘或膠質增生，也可提示急性炎癥反應過程[17]。

本文8例患者均為慢性病程、隱匿起病，合并多系統(tǒng)損害表現，其臨床癥狀、體征及輔助檢查結果符合相應CTD的診斷標準，其特殊性在于8例患者均以神經功能缺損為突出表現，4例為首發(fā)癥狀，部分病情反復，初診為顱內感染。其中1例SLE患者APL陽性，以午后低熱、全面強直-陣攣發(fā)作為首發(fā)及突出癥狀；1例pSS患者以“頭暈、言語不清10 d”入院，腰穿提示CSF蛋白升高，頭顱MRI示左側顳葉皮層下長T1長T2信號，考慮“病毒性腦炎”，詢問病史患者有出血性腦梗死史10年，但無腦血管病危險因素，血管學檢查未見明顯異常，進一步追問病史，自訴口眼干燥近2年，完善自身抗體檢測、唇粘膜活檢，確診為pSS；1例BD患者神經功能缺損癥狀反復發(fā)作4次，每次發(fā)病時臨床癥狀及病灶部位較前均有所變化（圖1），在第1、2次發(fā)病間期出現典型的口腔、外陰潰瘍及皮膚改變。需要注意的是部分以CNS癥狀為突出表現的CTD患者，容易忽視其他系統(tǒng)性癥狀，部分甚至無主觀癥狀，而客觀的實驗室檢查可呈陽性，因此對于特發(fā)的多病灶反復發(fā)作的CNS病變需考慮CTD的可能，在詢問病史及完善檢查時應著重進行鑒別。由于CTD-CNS病變的臨床特點及影像學改變與其他神經系統(tǒng)疾病有諸多相似之處，易造成誤診漏診，尤其是以神經功能缺損為首發(fā)癥狀的患者。本文將對CTD-CNS病變常見的誤診原因進行分析討論，以提高診斷準確率。

A：2010-10-07首次發(fā)病，右側腦橋病灶呈長T1長T2信號，T2FLAIR、DWI高信號；B：2012-10-29第2次發(fā)病，原病灶軟化，右橋臂、左側腦橋長T1長T2信號，T2FLAIR高信號，DWI混雜信號；C：2014-10-19第3次發(fā)病，左額葉新發(fā)病灶，呈長T1長T2信號，T2FLAIR、DWI高信號；D：2015-04-17第4次發(fā)病，病灶范圍較前擴大，上圖顯示為右側基底節(jié)區(qū)長T1長T2信號，T2FLAIR高信號，DWI部分高信號。

圖1 1例貝赫切特病患者頭顱MRI

3.1 病毒性腦炎（VE）

易誤診原因：①臨床癥狀均可表現為發(fā)熱、頭痛，并伴隨其他神經功能缺損癥狀。②VE患者CSF白細胞數輕度升高，以淋巴細胞為主，可伴蛋白升高或葡萄糖降低；腦電圖常表現為彌漫性慢波，甚至出現尖波或棘波；頭顱MRI可見顱內異常信號。鑒別要點：① CTD具有反復發(fā)作的特點，一般無明確前驅感染病史，多合并其他系統(tǒng)損害，對類固醇敏感，單純抗病毒治療效果差，VE無上述特點。②多數VE自身抗體檢測陰性，而CTD則多為陽性。③頭顱MRI：VE病灶多位于額顳葉、邊緣葉等部位，其范圍不符合血管分布。CTD-CNS病變則表現為由血管炎或血栓形成導致的符合血管分布的局灶性病灶，或雙側散發(fā)的點、片狀彌漫性病灶，激素治療可使病灶消退。

3.2 多發(fā)性硬化（MS）

MS主要特點有：①空間和時間多發(fā)性，即病變部位的多發(fā)及緩解-復發(fā)的病程，繼而出現臨床表現的多樣性。②MS患者CSF細胞數、蛋白可輕度增高，部分MS自身抗體檢測為陽性；MRI示側腦室周圍、半卵圓中心、腦干、脊髓等部位斑片狀長T1長T2信號影。③少數MS可伴發(fā)自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征等?；谝陨咸攸c，臨床上MS與CTD-CNS病變鑒別較為困難[18-19]，但能否及時準確診斷對患者的治療和預后有很大影響，因為MS緩解期治療的重要藥物β-干擾素不僅對CTD-CNS病變治療無效，還可能激活Th2介導的自身免疫性疾病[20]。兩者主要鑒別點為：①如患者出現腎臟、肺、漿膜腔、血液系統(tǒng)等損害表現，或頭顱MRI病變主要位于大腦皮層或基底節(jié)，則考慮CTD-CNS病變可能性大。②若CSF-IgG升高、CSF-OB陽性或腦干誘發(fā)電位異常，則有助于診斷MS。盡管少數CTD-CNS病變患者CSF-OB陽性，但其陽性率遠遠低于MS（95%以上）。

3.3 腦卒中

易誤診原因：①兩者神經功能缺損表現基本相同，均可反復出現。②CTD-CNS病變患者影像學檢查呈多樣性，可出現符合血管分布的腦梗死或出血病灶，血管學檢查可見腦動脈狹窄、閉塞或動脈瘤形成。鑒別要點：①CTD以中青年為高發(fā)人群，多無腦血管病危險因素。②腦卒中患者多不合并其他系統(tǒng)損害，自身抗體檢測陰性，CSF多無明顯異常。③頭顱MRI如病灶部位多變、呈彌漫性損害、不符合血管分布，或應用激素治療后病灶消退，則更支持CTD診斷。

總之，CTD-CNS病變在臨床癥狀和影像學上缺乏特異性，并可早于其他系統(tǒng)癥狀出現。因此要求臨床醫(yī)師在采集病史、查體及完善檢查時應更加全面細致，對于不明原因反復發(fā)作的彌漫性CNS病變需考慮CTD的可能。一旦確診，應早期給予激素治療，必要時聯合免疫抑制劑，個體化用藥，同時注意藥物的副作用，最大限度地控制病情并防止復發(fā)。

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（收稿日期：2015-10-31 本文編輯：趙魯楓）