[摘要] 目的 探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）結(jié)合鹽酸美金剛與言語(yǔ)訓(xùn)練治療腦梗死后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)患者的效果。 方法 選取2012年5月～2015年6月四川省八一康復(fù)中心收治的60例腦梗死且根據(jù)西方失語(yǔ)癥成套測(cè)驗(yàn)（WAB）確定為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)的患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（言語(yǔ)訓(xùn)練+rTMS），B組（言語(yǔ)訓(xùn)練+rTMS+鹽酸美金剛），C組（言語(yǔ)訓(xùn)練），每組各20例。三組患者均給予藥物和常規(guī)康復(fù)治療，言語(yǔ)訓(xùn)練及rTMS治療均為1次/d，6次/周；美金剛起始劑量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d， 第4周20 mg/d。治療4周后，采用WAB評(píng)價(jià)失語(yǔ)指數(shù)（AQ）及WAB中自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名的得分情況來(lái)判斷各組療效。 結(jié)果 治療前，三組的自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，三組的自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分均優(yōu)于治療前（P < 0.01）。組間比較：B組自發(fā)言語(yǔ)、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分優(yōu)于A組（P < 0.05）；B組自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分優(yōu)于C組（P < 0.01）；A組自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解和AQ評(píng)分優(yōu)于C組（P < 0.05）。 結(jié)論 低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激結(jié)合鹽酸美金剛與言語(yǔ)訓(xùn)練對(duì)腦梗死后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥具有較好的效果。

[關(guān)鍵詞] 腦梗死；運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)；美金剛；經(jīng)顱磁刺激；言語(yǔ)訓(xùn)練

[中圖分類號(hào)] R741 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（b）-0083-04

Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy on the treatment of motor aphasia after cerebral infarction

GUO Chun1 ZHU Gaoping1 DENG Wanying1 MA Teng1 DU Aimin2 ZHAO Zeyu3▲

1.Department of Neurology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 2.Department of Neurosurgery， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 3.Department of Anesthesiology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with memantine hydrochloride and speech therapy on treatment of cerebral infarction patients with motor aphasia. Methods From May 2012 to June 2015， in Sichuan Bayi Rehabilitation Center， 60 patients with cerebral infarction and diagnosed as motor aphasia according to the Western Aphasia Battery （WAB） were selected， they were divided into three groups accoding to random number table， with 20 cases in each group， group A （speech therapy +rTMS）， group B （speech therapy+rTMS+Memantine hydrochloride）， and group C （speech therapy）. All patients of three groups were treated by medicine and conventional rehabilitation therapy. For speech therapy and rTMS treatment， once a day， six times per week. For memantine， 5 mg/d in the first week， 10 mg/d in the second week， 15 mg/d in the third week， and 20 mg/d in the fourth week. After 4 weeks treatment， the effect of each group was evaluated by WAB evaluation index （AQ） and scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling and naming in WAB. Results Before the treatment， there were no statistically significant difference on scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ among three groups （P > 0.05）. After treatment， the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ score in the three groups were better than those before treatment （P < 0.01）. Group comparison： the scores of spontaneous speech， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group A （P < 0.05）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group C （P < 0.01）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension and AQ in group A were better than those in group C （P < 0.05）. Conclusion Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy has preferable effect for the motor aphasia after cerebral infarction.

[Key words] Cerebral infarction； Motor aphasia； Memantine； Transcranial magnetic stimulation； Speech therapy

失語(yǔ)癥系大腦皮質(zhì)語(yǔ)言功能區(qū)病變導(dǎo)致的言語(yǔ)交流能力障礙[1]。據(jù)報(bào)道，腦卒中后失語(yǔ)的發(fā)病率高達(dá)21%～38%，運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)是其中常見(jiàn)的一種[2]。目前，言語(yǔ)訓(xùn)練是失語(yǔ)康復(fù)的主要方法，但該訓(xùn)練需在一對(duì)一的模式下進(jìn)行，大量的重復(fù)工作、良好的依從性要求、治療周期長(zhǎng)、高昂的費(fèi)用給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[3]。近年來(lái)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通過(guò)刺激局部大腦或相關(guān)區(qū)域來(lái)干預(yù)、調(diào)控神經(jīng)功能，在失語(yǔ)癥的康復(fù)方面顯示出顯著的潛力[4]。影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物也陸續(xù)用于治療失語(yǔ)癥的臨床研究，鹽酸美金剛（Memantine hydrochloride）是其中之一。美金剛是N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可改善患者的認(rèn)知、行為癥狀及日常功能，包括言語(yǔ)、學(xué)習(xí)和記憶[5]。本研究旨在觀察低頻rTMS聯(lián)合美金剛與言語(yǔ)訓(xùn)練治療腦梗死后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年5月～2015年6月四川省八一康復(fù)中心收治的腦梗死后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，A組（言語(yǔ)訓(xùn)練+rTMS），B組（言語(yǔ)訓(xùn)練+美金剛+rTMS），C組（言語(yǔ)訓(xùn)練），每組各20例。三組病例性別、年齡、教育程度、發(fā)病時(shí)間、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）分布等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組患者的一般資料（x±s）

注：NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在42～80歲；符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診為左側(cè)半球梗死；病情基本平穩(wěn)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；母語(yǔ)為漢語(yǔ)；右利手；意識(shí)清醒能合作者；小學(xué)以上文化水平；根據(jù)西方失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)（western aphasia battery，WAB）[7]：失語(yǔ)指數(shù)（aphasia quotient，AQ）得分<93.8分，并確定為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)；發(fā)病前語(yǔ)言功能正常；未服用鹽酸美金剛或其他可能改善言語(yǔ)障礙的藥物；患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)器官損害引起的語(yǔ)言、閱讀以及書寫障礙；伴智力減退、意識(shí)障礙、認(rèn)知障礙；精神病史；合并癲癇或伴有重度的心、肺、肝、腎等內(nèi)科疾病；體內(nèi)有金屬異物或植入電子裝置者。

1.2 治療方法

所有患者均給予抗血小板聚集、控制血壓和血糖、調(diào)解血脂、常規(guī)康復(fù)和防治并發(fā)癥等。言語(yǔ)訓(xùn)練采用圖片和實(shí)物相結(jié)合進(jìn)行語(yǔ)音、視聽(tīng)、復(fù)述及口語(yǔ)表達(dá)訓(xùn)練，其中包括發(fā)音、呼吸、閱讀、聽(tīng)、說(shuō)、視知覺(jué)訓(xùn)練及做口腔操等，1次/d，6次/周，連續(xù)4周。A組和B組均給予低頻rTMS治療（武漢依瑞德CCY-1型經(jīng)顱磁刺激儀），線圈直徑為12.5 cm，最大強(qiáng)度為1.2 T，治療強(qiáng)度為健側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值的70%，頻率為1 Hz，10次脈沖/序列，序列間隔為10 s，以右側(cè)半球語(yǔ)言鏡像區(qū)為刺激位點(diǎn)，每天共30 min，1次/d，6次/周，連續(xù)4周。B組服用鹽酸美金剛（商品名為易倍申），其用法為：起始劑量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d，第4周20 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者在治療前和治療4周后接受WAB評(píng)估，AQ=（信息量+流暢度/20+聽(tīng)理解/10+命名/10+復(fù)述/10）×2，若AQ<93.8分診斷為失語(yǔ)癥，最后以治療前后各項(xiàng)評(píng)分改變差異判斷療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成整個(gè)療程。低頻rTMS治療中未出現(xiàn)癲癇、腦出血等，個(gè)別患者出現(xiàn)心悸、頭痛、惡心等不良反應(yīng)，降低治療頻率及縮短治療時(shí)間后自行消失。僅個(gè)別患者服用美金剛后出現(xiàn)惡心、胃腸不適、失眠、頭昏等，多在起始劑量和調(diào)整劑量中出現(xiàn)，但癥狀輕微，短暫。治療后進(jìn)行血常規(guī)和生化檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

治療前，三組的自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，三組的自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分均優(yōu)于治療前（P < 0.01）。組間比較：B組自發(fā)言語(yǔ)、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分優(yōu)于A組（P < 0.05）；B組自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解、復(fù)述、命名和AQ評(píng)分優(yōu)于C組（P < 0.01）；A組自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解和AQ評(píng)分優(yōu)于C組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

目前，普遍認(rèn)為失語(yǔ)癥恢復(fù)的高峰期是在腦卒中后2～3個(gè)月，本研究中，C組運(yùn)用言語(yǔ)訓(xùn)練，通過(guò)反復(fù)的視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)以及言語(yǔ)發(fā)音器官的刺激訓(xùn)練，促進(jìn)殘存的語(yǔ)言功能充分利用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的自發(fā)言語(yǔ)、復(fù)述、聽(tīng)理解、命名及AQ評(píng)分均較治療前明顯提高，說(shuō)明言語(yǔ)訓(xùn)練仍是一種有效的治療方法。

失語(yǔ)癥的恢復(fù)是以神經(jīng)可塑性為基礎(chǔ)的，雙側(cè)大腦皮質(zhì)經(jīng)胼胝體抑制保持腦功能的平衡正常。當(dāng)局部腦區(qū)發(fā)生缺血損害時(shí)，患側(cè)半球興奮性降低，對(duì)健側(cè)半球的抑制減弱，因此健側(cè)對(duì)患側(cè)的抑制程度相對(duì)增強(qiáng)，雙側(cè)大腦之間抑制失衡[8]。而失語(yǔ)的恢復(fù)過(guò)程就是使雙側(cè)大腦半球的興奮性恢復(fù)到平衡狀態(tài)，抑制患側(cè)的不良激活，并進(jìn)行有效的語(yǔ)言功能網(wǎng)絡(luò)重組[9-11]。在本研究中，A組給予低頻rTMS連續(xù)治療4周后，WAB各項(xiàng)評(píng)分均較治療前顯著提高（P < 0.01），并且AQ、自發(fā)言語(yǔ)、聽(tīng)理解評(píng)分明顯高于僅予言語(yǔ)訓(xùn)練的C組（P < 0.05），提示低頻rTMS既能提高語(yǔ)言理解能力，又能改善言語(yǔ)輸出能力，與以往的研究一致[12]。其機(jī)制可能為：不同頻率的rTMS對(duì)神經(jīng)組織可起到不同的興奮或抑制作用[13]。高頻率rTMS易化皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，增加大腦皮質(zhì)興奮性；低頻率rTMS 抑制皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，降低皮質(zhì)的興奮性，長(zhǎng)期作用下可使大腦皮質(zhì)的可塑性發(fā)生改變。另外，rTMS使突觸得以調(diào)整、芽生，并通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、基因表達(dá)等來(lái)干預(yù)皮質(zhì)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)重建[14]。

有研究認(rèn)為rTMS較安全，低頻或單脈沖磁刺激不會(huì)造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和正常人的癇樣放電或發(fā)作[15]。本研究中患者對(duì)低頻rTMS治療也顯示出良好的耐受性。但低頻rTMS對(duì)腦梗死失語(yǔ)康復(fù)的長(zhǎng)期療效、適用性、安全性仍需大量的試驗(yàn)研究支持，而不同失語(yǔ)類型、病灶部位等因素對(duì)rTMS療效的影響也需進(jìn)一步研究證實(shí)。

近年來(lái)關(guān)于美金剛改善卒中后失語(yǔ)癥的研究陸續(xù)有報(bào)道，Berthier采用強(qiáng)制性誘導(dǎo)失語(yǔ)癥治療和美金剛來(lái)改善慢性失語(yǔ)癥患者的言語(yǔ)能力，結(jié)果顯示這兩種治療方式都有顯著的作用，尤其將兩種治療方式同時(shí)結(jié)合起來(lái)效果更好[16]。趙彥坡等[17]觀察短期應(yīng)用美金剛治療急性卒中后失語(yǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組言語(yǔ)能力的改善程度顯著高于對(duì)照組。本研究中B組在rTMS治療基礎(chǔ)上聯(lián)合美金剛治療，結(jié)果B組AQ、自發(fā)言語(yǔ)、復(fù)述、命名評(píng)分均顯著高于A組（P < 0.05），也證實(shí)了其在改善卒中后失語(yǔ)方面具有良好的作用。

其可能作用機(jī)制為：拮抗促離子型NMDA受體，抑制Ca2+內(nèi)流，對(duì)抗谷氨酸神經(jīng)毒性，阻止遲發(fā)型腦損傷[18]；促進(jìn)大腦皮層及邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）mRNA的表達(dá)，增加BDNF含量[18-19]；抑制5-HT受體和煙堿型膽堿受體，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[20]。當(dāng)然，最近也有研究發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能還涉及到其他的作用機(jī)制，但目前尚無(wú)明確定論，待進(jìn)一步研究證實(shí)[21]。

研究顯示[22]美金剛有安全、有效、耐受性好的特性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如幻覺(jué)、激惹、血壓升高等）顯著減少。本研究中服用美金剛的患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可能與其不同于傳統(tǒng)NMDA受體高親和力阻斷劑的獨(dú)特作用機(jī)制有關(guān)。

綜上所述，rTMS聯(lián)合美金剛及言語(yǔ)治療，相互協(xié)同，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，縮短治療療程，有利于患者的全面康復(fù)。然而本研究中樣本量偏少，治療和觀察的時(shí)間相對(duì)較短，未能進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)程追蹤觀察，尚還有待于今后進(jìn)一步的研究探索。

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（收稿日期：2015-10-27 本文編輯：蘇 暢）