王丹平　范愛(ài)月　馮凌嬌　林　忠▲

1.浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科，浙江臨海317000；2.浙江省臨海市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江臨海317000

干擾素-α聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤臨床療效觀察

王丹平1范愛(ài)月2馮凌嬌1林忠1▲

1.浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科，浙江臨海317000；2.浙江省臨海市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江臨海317000

目的觀察干擾素-α（INF-α）聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤臨床效果。方法選取2014年9月～2015年11月間于我院住院治療的晚期惡性黑色素瘤患者共84例，以隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組及觀察組，每組42例。對(duì)照組給予常規(guī)DDAVC化療方案治療，觀察組加用干擾素聯(lián)合注射用達(dá)卡巴嗪（DTIC），觀察兩組血清免疫指標(biāo)、臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組化療前后T淋巴細(xì)胞亞群活性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；對(duì)照組化療前后T淋巴細(xì)胞亞群活性水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05）；兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.574，P＜0.05）；治療后兩組患者均有不同程度的不良反應(yīng)，觀察組在惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、肝功能及腎功能損傷發(fā)生率方面與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）。結(jié)論干擾素-α聯(lián)合化療治療惡性黑色素瘤具有明顯療效，可以在臨床中推廣使用。

干擾素；惡性黑色素瘤；化療；達(dá)卡巴嗪；T淋巴細(xì)胞亞群

［Abstract］Objective To observe the clinical effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma.Methods A total of 84 patients with advanced malignant melanoma who were hospitalized in our hospital from September 2014 to November 2015 were selected.They were assigned to the control group and the observation group via the random number table，with 42 patients in each group.The control group was given regular DDAVC chemotherapy，and the observation group was further given interferon combined with DTIC for injection.Serum immunological indicators，clinical curative effects，adverse reactions were observed between two groups.Results The activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the observation group were not statistically significant（t=1.793，2.081，0.642，2.229，P＞0.05）；the activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the control group were statistically significant（t=9.264，7.839，5.633，8.129，P＜0.05）；the treatment effective rates compared between the two groups were statistically significant（χ2=13.574，P＜0.05）；different degrees of adverse reactions were observed in both groups of patients after the treatment，and the incidence rates of nausea and vomit，leukopenia，decrease in hemoglobin，and damages of liver function and renal function compared with those in the control group were statistically significant（χ2=12.69，17.68，19.04，23.78，16.54，P＜0.05）.Conclusion Interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma has significant curative effects，which can be promoted in clinical application.

［Key words］Interferon；Malignant melanoma；Chemotherapy；Dacarbazine；T lymphocyte subgroup

惡性黑色素瘤是由皮膚與其他臟器的黑色素細(xì)胞改變產(chǎn)生的一種惡性腫瘤［1］。皮膚黑色素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或數(shù)年中發(fā)生明顯改變。雖其發(fā)病率低，但其惡性度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，死亡率高，因此早期診斷、早期治療很重要。惡性黑色素瘤大多發(fā)生于成人，巨大性先天性色素痣繼發(fā)癌變的病例多見(jiàn)于兒童［2］。惡性黑色素瘤的臨床癥狀，包括出血、瘙癢、壓痛、潰瘍等，一般來(lái)講，黑色素瘤的癥狀與發(fā)病年齡相關(guān)，年輕患者一般表現(xiàn)為瘙癢、皮損的顏色變化和界限擴(kuò)大，老年患者一般表現(xiàn)為皮損出現(xiàn)潰瘍，通常提示預(yù)后不良。對(duì)早期未轉(zhuǎn)移的損害應(yīng)及早手術(shù)切除，應(yīng)根據(jù)Breslow深度［3］確定切除皮損周邊正常皮膚的范圍，對(duì)于發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移者可采用聯(lián)合化療和放射治療，生物化學(xué)治療和分子靶向治療具有很大的前景。本文應(yīng)用干擾素-α聯(lián)合化療治療黑色素瘤取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月～2015年11月間于我院住院治療的晚期惡性黑色素瘤患者共84例。其中男46例，女38例，年齡25～69歲，平均（48.28±16.27）歲。將入組患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。其中觀察組男24例，女18例，平均年齡（49.03±15.68）歲，病程3～19個(gè)月；對(duì)照組男22例，女20例，平均年齡（46.58±17.02）歲，病程4～21個(gè)月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論表決后批準(zhǔn)，同意進(jìn)行本次研究。

1.2入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)其他心、肝、腎等重要臟器病變者；無(wú)精神疾病伴發(fā)，依從性良好者。患者本人及家屬知情且同意入組觀察者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他心、肝、腎等重要臟器病變者；伴發(fā)精神疾病，依從性較差者；患者本人或家屬不知情或知情后反對(duì)入組觀察者。

1.3方法

對(duì)照組患者運(yùn)用常規(guī)DDAVC化療方案［4］，具體操作步驟如下：靜注注射用達(dá)卡巴嗪（DTIC）100 mg/m2，d1～5/3w；靜注順鉑（DDP）20 mg/m2，d1，8/3w，靜注長(zhǎng)春新堿（VCR）2 mg，d1，8/3w；靜注阿霉素（ADM）50 mg，d1，8/3w；囑患者口服環(huán)己亞硝脲（CCNU）80 mg/m2，d1/6w。3次化療，15 d為1個(gè)療程。觀察組于對(duì)照組DDAVC基礎(chǔ)化療的背景下，同時(shí)結(jié)合使用大劑量IFN-α，具體操作步驟如下：于化療第3日皮下注射IFN-α 300萬(wàn)U+注射液2 mL；化療第6日皮下注射IFN-α 600萬(wàn)U+注射液2 mL；化療第9日皮下注射IFN-α 900萬(wàn)U+注射液2 mL，于15 d化療結(jié)束后重復(fù)上述操作。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)

依據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：將患者的療效分為痊愈（CR）、顯效（PR）、無(wú)效（NC）、惡化（PD），痊愈（CR）：所有可見(jiàn)病變完全消失并至少維持4周以上；顯效（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；無(wú)效（NC）：病灶無(wú)改變，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；惡化（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行视?jì)算公式：總有效率=（CR+PR）/（CR+PR+NC+PD）×100%。于患者化療結(jié)束后5 d進(jìn)行患者血清學(xué)檢查、肝功能及腎功能測(cè)定及淋巴細(xì)胞檢測(cè)。依據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗癌藥物的急性與亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)如下：0度：無(wú)毒性；Ⅰ度：輕度毒性；Ⅱ度：中度毒性；Ⅲ度：高度毒性；Ⅳ度：對(duì)患者生命構(gòu)成威脅［5］。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Wlicoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者免疫細(xì)胞水平比較

觀察組患者化療結(jié)束5 d后，血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，T淋巴細(xì)胞亞群活性水平較化療前有小幅度增強(qiáng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；而對(duì)照組患者化療結(jié)束5 d后，T淋巴細(xì)胞亞群活性水平較化療前明顯減弱（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05），檢測(cè)結(jié)果提示干擾素-α聯(lián)合化療在T細(xì)胞活性的控制中可以起到較為積極的作用，對(duì)機(jī)體免疫功能起到保護(hù)作用。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者免疫細(xì)胞水平比較（±s）

表1　兩組患者免疫細(xì)胞水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＞0.05（t=1.793、2.081、0.642、2.229）；△P＜0.05（t=9.264、7.839、5.633、8.129）

組別n時(shí)間CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組42對(duì)照組42治療前治療后治療前治療后59.78±6.34 61.07±5.89*60.02±6.33 43.36±4.98△44.97±6.02 45.02±6.13*45.01±5.82 30.93±3.74△32.38±6.58 34.79±4.96*33.64±6.17 25.78±3.10△1.39±0.27 1.31±0.23*1.34±0.20 1.20±0.17△

2.2兩組患者治療總有效率比較

化療結(jié)束后5 d評(píng)價(jià)患者治療有效率情況如下：觀察組患者中痊愈7例，顯效19例，有效率為61.9%；對(duì)照組患者中痊愈2例，顯效11例，有效率為31.0%，兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.574，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療總有效率比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)比較

治療后兩組患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，觀察組患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、肝功能（觀察組：Ⅰ度1例、Ⅱ度1例、Ⅲ度2例；對(duì)照組：Ⅰ度2例、Ⅱ度2例、Ⅲ度4例）及腎功能損傷（觀察組：Ⅰ度3例、Ⅱ度3例、Ⅲ度1例；對(duì)照組：Ⅰ度6例；Ⅱ度6例；Ⅲ度5例）的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組患者（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）；觀察組患者的血小板減少情況與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.27，P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3　兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］

3　討論

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，常見(jiàn)于皮膚，亦見(jiàn)于黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位［6］。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［7］。早期診斷和治療因而顯得尤為重要［8］。以往臨床中對(duì)于該疾病主要采取放療、化療及手術(shù)治療等手段［9］。其中，手術(shù)切除是治療惡性黑色素瘤的主要手段，但行此方式治療的患者多會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，患者常預(yù)后不良［10］。放射治療僅對(duì)某些早期的雀斑型有效，但對(duì)其他類型效果不佳，而化療（以氮烯咪胺為主）方式雖存在一定效果，但是該疾病對(duì)其敏感度較低，無(wú)法滿足臨床所需［11］。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，干擾素的種類也在不斷創(chuàng)新，其大量生產(chǎn)并于臨床中廣泛應(yīng)用，依據(jù)其來(lái)源、抗原特性及生化特性將其分為α、β、γ三種類別，其中α干擾素應(yīng)用最為廣泛［12］。因傳統(tǒng)治療手段對(duì)黑色素瘤患者效果不佳，故以干擾素作為潛在應(yīng)用價(jià)值輔助治療在黑色素瘤患者臨床治療中已被廣泛應(yīng)用，并取得不菲成績(jī)［13］。迄今為止，國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者對(duì)此方面進(jìn)行研究［14］，分別采用高、中、低不同劑量的干擾素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有高劑量干擾素效果最佳，其余劑量均療效不佳。本次研究中，觀察組患者干擾素使用劑量歸屬高劑量范疇之內(nèi)，其總有效率（61.9%）明顯高于對(duì)照組患者（31.0%），表明高劑量干擾對(duì)黑色素瘤患者治療效果較好，與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［15］。除卻與氮烯咪胺為主的藥物搭配較為合理外，干擾素-α免疫治療也對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、繁殖等起到抑制作用。本次研究表明，惡性黑色素瘤可在免疫治療下自行消退，提示機(jī)體免疫功能的好壞與腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切。干擾素-α可使患者體內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)大量聚集淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞抗原的作用［16］，從而改善患者免疫反應(yīng)，激活LAK及NK細(xì)胞，直接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行溶解。目前，檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群是觀察機(jī)體細(xì)胞免疫水平的主要手段［17］。本次研究中，化療結(jié)束5 d后，血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，T淋巴細(xì)胞亞群活性水平較化療前有小幅度增強(qiáng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組患者化療結(jié)束5 d后，T淋巴細(xì)胞亞群活性水平較化療前明顯減弱。本次研究中，兩組患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，觀察組患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、肝功能及腎功能受損的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組患者；觀察組患者的血小板減少情況與對(duì)照組比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可見(jiàn)，使用大劑量干擾素對(duì)患者進(jìn)行治療副作用較大，多表現(xiàn)為慢性疲勞、惡心、頭痛等癥狀［18］。以往有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［19］，對(duì)存在高危復(fù)發(fā)因素的患者使用大劑量干擾素進(jìn)行治療后，其所帶來(lái)的毒副作用可明顯增加疾病復(fù)發(fā)的幾率。同時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道稱，聯(lián)合白介素-2、組胺及干擾素對(duì)患者進(jìn)行治療可減少干擾素使用劑量，從而減少毒副作用產(chǎn)生，其安全性、耐受性及治療效果方面均有一定提升［20］。本次研究主要問(wèn)題在于樣本數(shù)量較少，因此干擾素聯(lián)合化療是否為惡性黑色素瘤患者獨(dú)立預(yù)后因素還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，應(yīng)用干擾素-α聯(lián)合化療治療黑色素瘤取得較好療效，值得臨床推敲后廣泛應(yīng)用。

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Observation of clinical curative effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma

WANG Danping1FAN Aiyue2FENG Lingjiao1LIN Zhong1
1.Pharmacy Department，Zhejiang Taizhou Hospital，Linhai 317000，China；2.Department of Neurology，Linhai First People's Hospital in Zhejiang Province，Linhai 317000，China

R739.5

B

1673-9701（2016）24-0100-04

2016-06-05）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2015KYB436）▲