姚波　王樹(shù)鶴　王雅棣　劉清智　路娜

中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院1放療科，2婦產(chǎn)科，北京100700

局部晚期宮頸癌螺旋斷層放療同步化療早晚期不良反應(yīng)和療效觀察

姚波1#王樹(shù)鶴2王雅棣1劉清智1路娜1

中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院1放療科，2婦產(chǎn)科，北京100700

目的分析局部晚期宮頸癌螺旋斷層調(diào)強(qiáng)（HT）放療同步順鉑化療和高劑量率（HDR）腔內(nèi)照射的早晚期不良反應(yīng)及療效。方法選取接受根治性放療的Ⅰb～Ⅲb宮頸癌患者46例。外照射采用HT-IMRT，14例盆腔淋巴結(jié)受累進(jìn)行勾畫(huà)定義為GTVnd，臨床靶區(qū)（CTV）包括盆腔淋巴結(jié)區(qū)（6例擴(kuò)大野包括腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)），GTVnd、全部子宮、宮頸及陰道，外擴(kuò)0.8～1 cm構(gòu)成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。PTV中位劑量50.4 Gy（45～50.4 Gy），常規(guī)分割；同步順鉑化療，40 mg/m2/周；外照射30～40 Gy后聯(lián)合HDR腔內(nèi)照射，HDR的A點(diǎn)中位劑量30 Gy（30～36 Gy），總的A點(diǎn)生物等效劑量（EQD2）90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）。治療期間每周及治療后1～24個(gè)月評(píng)價(jià)不良反應(yīng)及療效。結(jié)果24例患者完成4～5周期同步化療，22例患者僅完成2～3周期同步化療。3級(jí)不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少9例（19.6%），腹瀉2例（4.3%），惡心5例（10.9%）及嘔吐1例（2.2%）；晚期3級(jí)不良反應(yīng)2例：1例直腸出血，1例膀胱出血；無(wú)4級(jí)，5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。2年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)病生存率及總生存率分別為91.7%、86.0%及97.1%。結(jié)論局部晚期宮頸癌螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療同步每周順鉑化療聯(lián)合HDR腔內(nèi)照射，不良反應(yīng)以血液學(xué)反應(yīng)和惡心為主，晚期不良反應(yīng)小，近期療效較好。

宮頸惡性腫瘤；螺旋斷層放療；不良反應(yīng)；同步化療

Oncol Prog，2016，14（6）

多數(shù)研究已證實(shí)同步放化療可提高局部晚期宮頸癌的局部控制率及降低遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移［1-3］，但放化療帶來(lái)的早晚期不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，也是臨床治療中不能忽視的問(wèn)題。在放射治療方面，通過(guò)不斷改善放療設(shè)備及放療方案設(shè)計(jì)的精確度，降低治療誤差，從而提高腫瘤區(qū)的照射劑量，同時(shí)降低周圍正常組織及器官的受照劑量，以達(dá)到提高療效、降低不良反應(yīng)的目的。當(dāng)前宮頸癌治療中4野箱式照射正逐漸被調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）取代。經(jīng)劑量學(xué)研究和臨床研究證實(shí)，后者的多角度照射能更好地保護(hù)正常組織，明顯降低腹瀉、血液學(xué)等不良反應(yīng)［4-5］。螺旋斷層放療（helical tomotherapy，HT）是一種新型的高精度的調(diào)強(qiáng)放療設(shè)備，將兆伏級(jí)CT（MVCT）與加速器整合，每日放療前可進(jìn)行CT圖像掃描，通過(guò)解剖結(jié)構(gòu)的在線配準(zhǔn)校位，最大限度減少擺位誤差。同時(shí)HT采用360度旋轉(zhuǎn)照射，較固定射野的傳統(tǒng)IMRT更具劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。已有多個(gè)研究證實(shí)，HT靶區(qū)的適形性和均勻性均優(yōu)于傳統(tǒng)IMRT，在盆腔腫瘤治療中能減少小腸、膀胱、骨盆的高劑量區(qū)照射體積［6-9］。但劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)是否能轉(zhuǎn)化為臨床優(yōu)勢(shì)，目前有關(guān)HT在宮頸癌的治療中的早晚期不良反應(yīng)及療效研究仍有限。本研究初步分析了46例采用HT同步化療聯(lián)合高劑量率（high-dose-rate，HDR）腔內(nèi)照射治療局部晚期宮頸癌患者的不良反應(yīng)及療效，為HT在宮頸癌治療方面提供臨床依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2012年1月至2014年1月陸軍總醫(yī)院收治的宮頸癌患者46例。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）推薦的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)患者處于Ⅰb～Ⅲb期。全部患者均采取根治性放療，治療前患者均經(jīng)宮頸腫物活檢病理證實(shí)為鱗癌，且均進(jìn)行了婦科腔內(nèi)超聲、盆腔核磁或CT、胸腹部CT及血液學(xué)檢查?；颊咧形荒挲g為49歲（34～74歲），中位腫瘤最大徑為4 cm（2～7.6 cm），其他臨床特征見(jiàn)表1。

表1　46例宮頸癌患者的基本臨床特征

1.2HT定位及靶區(qū)勾畫(huà)

全部患者均采用模擬CT定位，仰臥位，水解熱塑體膜固定。掃描前1 h口服泛影葡胺10 ml及水800 ml以顯示小腸并適度充盈膀胱，掃描前靜脈注射照影劑碘氟醇。掃描范圍從第10胸椎下緣至股骨中段，5 mm層厚，通過(guò)局域網(wǎng)傳至醫(yī)科達(dá)公司的Pinnacle39.2計(jì)劃系統(tǒng)。

靶區(qū)勾畫(huà)：14例患者根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果診斷存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫大的淋巴結(jié)在靶區(qū)勾畫(huà)時(shí)定義為GTVnd；臨床靶區(qū)體積（clinical target volume，CTV）包括宮頸和全部子宮及宮旁、陰道上1/3（陰道未受累）或腫瘤下4 cm（陰道上1/3受累）或全部陰道（陰道下1/3受累），左右髂內(nèi)、髂外、閉孔及骶3以上的骶前淋巴引流區(qū)，并包括GTVnd。6例患者進(jìn)行擴(kuò)大野照射（上界至腎動(dòng)脈水平）。計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）為CTV外擴(kuò)0.8～1 cm，PGTVnd為GTVnd外擴(kuò)0.8 cm。PTV與PGTVnd采用同步補(bǔ)量技術(shù)同步完成。危及器官（organ at risk，OAR）勾畫(huà)雙側(cè)股骨頭、骨盆（髂骨、骶骨、尾骨、坐骨及腰3～5椎體，擴(kuò)大野照射勾畫(huà)椎體至靶區(qū)上1個(gè)椎體）、膀胱、第3腰椎下緣以下范圍內(nèi)的小腸環(huán)及結(jié)腸（擴(kuò)大野照射勾畫(huà)至PTV上3 cm）及照射野內(nèi)的脊髓。

處方劑量：95%PTV中位劑量50.4 Gy（45～50.4 Gy），單次劑量1.8～2 Gy，95%PGTVnd中位劑量60.1 Gy（55～64 Gy），單次劑量2.05～2.4 Gy。勾畫(huà)完成的CT圖像傳至Hi-Art TomoTherapy 4.1.2.2工作站（Tomotherapy Incorporated，Madson，WI）進(jìn)行逆向IMRT計(jì)劃設(shè)計(jì)及驗(yàn)證。計(jì)劃完成后被傳至TomoTherapy Hi-ArtⅡ進(jìn)行治療，每次治療前采用MVCT掃描照射的PTV，并參照定位時(shí)的KVCT圖像進(jìn)行配準(zhǔn)并校正。

1.3腔內(nèi)照射

全部患者在HT照射30～40 Gy時(shí)開(kāi)始HDR照射，1次/周，30～36 Gy/5～6次?？偟腁點(diǎn)等效生物劑量（EQD2）為90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）。全組患者的中位治療時(shí)間為57 d（52～62 d）。

1.4同步化療

全部患者從放療第1天開(kāi)始給予順鉑40 mg/m2靜脈滴注，每周1次，至放療結(jié)束。5例患者因局部腫瘤較大，放療前給予子宮動(dòng)脈介入順鉑（75 mg/m2）化療1～2次。

1.5隨訪及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

全部患者治療期間每周記錄放射治療和化療不良反應(yīng)，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用CTCAE 3.0版標(biāo)準(zhǔn)［10］。治療結(jié)束后1個(gè)月隨訪1次，以后每3個(gè)月隨訪1次至1年，1年后每6個(gè)月隨訪1次至滿2年。中位隨訪時(shí)間20個(gè)月（11～30個(gè)月）。

1.6統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件處理研究數(shù)據(jù)，Kaplan-Meier方法分析2年的總生存率（OS），無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）和無(wú)病生存率（DFS）。

2　結(jié)果

2.146例患者早期和晚期不良反應(yīng)

24例（52.2%）患者完成4～5周期化療，22例（47.8%）僅完成2～3周期化療。早晚期不良反應(yīng)詳見(jiàn)表2。早期3級(jí)白細(xì)胞降低、腹瀉、惡心、嘔吐分別為19.6%、4.3%、10.9%和2.2%；晚期3級(jí)不良反應(yīng)2例（嚴(yán)重的直腸和膀胱出血各1例）；無(wú)≥4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生。

表2　46例宮頸癌患者的早期和晚期不良反應(yīng)［n（%）］

2.246例患者的臨床療效

46例患者2年的RFS、DFS和OS分別為91.7%、86.0%和97.1%；3例局部復(fù)發(fā)（2例原位復(fù)發(fā)，1例宮頸和盆腔淋巴結(jié)均復(fù)發(fā)），3例遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移（1例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例肺和肝同時(shí)轉(zhuǎn)移，1例僅肺轉(zhuǎn)移）；1例患者（Ⅲb期）死亡。

3　討論

螺旋斷層放療（HT）采用旋轉(zhuǎn)照射，并裝有MVCT在線擺位，治療精度大大提高，因此降低了臨床靶區(qū)（CTV）到計(jì)劃靶區(qū)（PTV）的外擴(kuò)體積，也就減少了危及器官（OAR）與PTV的交集體積，降低了OAR接受中高劑量照射的體積［6-9］。本研究中CTV到PTV外擴(kuò)0.8～1 cm，而傳統(tǒng)IMRT治療時(shí)外擴(kuò)1～1.5 cm。通過(guò)MVCT也可在線觀察膀胱充盈程度，指導(dǎo)患者放療前飲水量及飲水時(shí)間，對(duì)膀胱的保護(hù)更個(gè)體化。Marnitz等［11］通過(guò)劑量學(xué)研究證實(shí)，采用HT治療宮頸癌比傳統(tǒng)IMRT提高靶區(qū)適形度和劑量均質(zhì)性，小腸照射體積明顯縮小。但是HT治療宮頸癌的急性、晚期不良反應(yīng)及近遠(yuǎn)期療效研究較少，更未發(fā)現(xiàn)HT治療與傳統(tǒng)IMRT的比較性研究。

臨床實(shí)踐中出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)往往需要中斷治療，待不良反應(yīng)恢復(fù)后繼續(xù)治療，使總治療時(shí)間延長(zhǎng)，而宮頸癌放療中總治療時(shí)間長(zhǎng)短與預(yù)后相關(guān)［12］。因此降低≥3級(jí)急性不良反應(yīng)可防止療效的降低。本研究采用HT放療同步順鉑化療聯(lián)合HDR內(nèi)照射，早期3級(jí)的不良反應(yīng)以白細(xì)胞降低（19.6%）及惡心（10.9%）為主，3級(jí)急性腹瀉僅4.3%，無(wú)3級(jí)膀胱炎發(fā)生，晚期3級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)僅2例（直腸及膀胱出血各1例）。未發(fā)生任何4/5級(jí)的早晚期不良反應(yīng)。來(lái)自臺(tái)灣的Chen［13］研究109例局部晚期宮頸癌，IMRT同步化療，≥3級(jí)急性胃腸道反應(yīng)2.3%，血液毒性23.9%；晚期3～4級(jí)直腸炎4.5%，3～4級(jí)膀胱炎3.4%，與本研究比較，急性血液學(xué)不良反應(yīng)高，而胃腸道不良反應(yīng)低。但是遠(yuǎn)期不良反應(yīng)明顯高于本研究的HT治療。本研究中同步化療PDD方案均給予順鉑40 mg/m2，而Chen［13］研究中采用30～40 mg/m2，可能是導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)略高尤其是惡心比例較高的因素之一。Du等［14］研究的IMRT治療，晚期≥3級(jí)膀胱炎7.0%，直腸炎5.3%，未見(jiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，但該研究采用前30 Gy全盆IMRT，后30 Gy僅照射盆壁淋巴結(jié)及宮旁，避開(kāi)了陰道、宮頸及子宮，后者用HDR補(bǔ)量，因此小腸、直腸、膀胱受照劑量明顯降低，因此不良反應(yīng)較低。Kidd等［15］研究135例宮頸癌采用IMRT治療≥3級(jí)晚期直腸、膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率6%，其中直腸陰道瘺2例，小腸梗阻2例，大腸梗阻2例，4級(jí)膀胱炎1例。與以上研究相比本研究早期不良反應(yīng)與傳統(tǒng)IMRT類似，但晚期不良反應(yīng)發(fā)生率低于IMRT，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)（僅見(jiàn)直腸膀胱嚴(yán)重出血各1例），而未發(fā)現(xiàn)陰道瘺、腸梗阻等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究中晚期1例嚴(yán)重的膀胱出血患者經(jīng)每周2次膀胱灌注維生素B12及地塞米松后，1個(gè)月后治愈；另1例直腸嚴(yán)重出血患者經(jīng)肛門(mén)每日灌注上述藥物2個(gè)月后治愈。

目前宮頸癌采用HT放療的研究并不多見(jiàn)，Chang等［16］分析15例HT根治放療宮頸癌同步化療也表明晚期不良反應(yīng)非常低，僅1例發(fā)生3級(jí)胃腸反應(yīng)，而無(wú)其他任何3級(jí)及以上不良反應(yīng)。與本研究相類似，Chang等認(rèn)為宮頸癌采用HT同步化療及HDR治療對(duì)直腸、小腸及膀胱的保護(hù)較為理想，為進(jìn)一步提高局部劑量提供了可行性。

由于隨訪時(shí)間較短，本文僅分析了2年的療效，RFS、DFS和OS分別為91.7%、86.0%和97.1%。Chang等［16］的研究顯示3年OS 93%，局部控制率80%，而Chen等［13］的IMRT照射結(jié)果為3年OS為78.2%，無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率78.1%。本研究的局部控制率較理想，但有待長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果。

結(jié)合文獻(xiàn)及本研究，得出結(jié)論：HT調(diào)強(qiáng)同步順鉑化療聯(lián)合HDR內(nèi)照射，急性不良反應(yīng)以血液學(xué)及惡心為主，其他不良反應(yīng)較少，而晚期不良反應(yīng)主要是直腸、膀胱出血，但發(fā)生率并不高，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)且有較好的近期療效。因此HT治療宮頸癌安全、可行。

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Acute and late toxicities and efficacy of helical tomotherapy and concurrent chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer

YAO Bo1#WANG Shu-he2WANG Ya-di1LIU Qing-zhi1LU Na11
Department of Radiation Oncology，2Department of Obstetrics and Gynecology，the PLAGeneral Hospital，Beijing 100700，China

ObjectiveTo investigate the acute and late toxicities and 2-year treatment outcomes in cervical cancer patients underwent helical tomotherapy（HT）with concurrent chemotherapy and high dose afterloading intraluminal brachytherapy（HDR）.Method46 patients with cervical cancer of stage Ib-IIIb who had accepted radical radiotherapy were enrolled in the study.HT-IMRT was utilized as the external irradiation.14 patients with pelvic lymph nodes involvement were outlined and defined as GTVnd，and then clinical target volume included pelvic lymph nodes（6 patients received extended-field irradiation），GTVnd，whole uterus，cervix and vagina，with an extent of 0.8～1 cm as the planning target volume（PTV）.The median prescribed dose for PTV was 50.4 Gy（45-50.4 Gy）at 1.8-2.0 Gy per fraction；All patients received concurrent chemotherapy with cisplatin at 40 mg/m2/w；After HT at 30-40 Gy，HDR was applied in combination，with a median dose of 30 Gy（30-36 Gy）at point A，and the overall equivalent 2 Gy dose（EQD2）was 90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）at point A.Adverse reactions and efficacy were evaluated during treatment and 1～24 months thereafter.Result 24 patients completed 4-5 cycles of concurrent chemotherapy and 22 patients completed 2-3 cycles.Acute toxicities of grade 3 included:leukopenia，diarrhea，nausea and vomiting，each occurred in 9（19.6%），2（4.3%），5（10.9%），and 1（2.2%）patients，respectively.Late toxicities of grade 3 occurred in 2 patients，including 1 case with rectal bleeding and another 1 case with bladder bleeding.No grade 4 or 5 toxicities were observed.The 2-year recurrence-free survival，diseasefree survival and overall survival were 91.7%，86.0%and 97.1%，respectively.ConclusionHelical tomotherapy with concurrent chemotherapy and high dose afterloading intraluminal brachytherapy mainly causes leukopenia and nausea，which was a feasible therapy with minor late toxicities and satisfactory short-term efficacy.

cervical cancer；helical tomotherapy；adverse reactions；concurrent chemotherapy

R737.33

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.13

2015-05-19）

（corresponding author），郵箱：yaobo898@sina.com