田金徽，葛 龍，婁麗麗，謝 吻，甘雨虹，裴改琴，王 權(quán)，劉銳鋒，張秋寧，王小虎，張 紅

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·論著·

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·

中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性及安全性的網(wǎng)狀Meta分析和試驗(yàn)序貫分析

田金徽，葛 龍，婁麗麗，謝 吻，甘雨虹，裴改琴，王 權(quán)，劉銳鋒，張秋寧，王小虎，張 紅

目的探討中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌的有效性和安全性。方法2014年10月，計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，納入中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案對比CF化療方案治療乳腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)，由2名評價員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)和質(zhì)量評價，采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和試驗(yàn)序貫分析統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分別執(zhí)行網(wǎng)狀Meta分析和試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果最終納入26篇RCTs，包含1 884例患者，共涉及6種中藥注射劑(復(fù)方苦參注射液、康艾注射液、康萊特注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液、參芪扶正注射液)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果和概率排序結(jié)果顯示復(fù)方苦參、康萊特聯(lián)合CF化療方案在提高有效性指標(biāo)和改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于其他方案，然而，在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面參芪扶正、艾迪聯(lián)合CF化療方案效果更好。結(jié)論目前尚無有力證據(jù)顯示在提高乳腺癌治療有效性指標(biāo)、生活質(zhì)量，降低患者惡心嘔吐和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等方面的最佳中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案，臨床實(shí)踐中應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情合理選擇用藥。

乳腺腫瘤；中草藥；注射劑；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；Meta分析

田金徽，葛龍，婁麗麗，等.中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性及安全性的網(wǎng)狀Meta分析和試驗(yàn)序貫分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(27)：3326-3335.[www.chinagp.net]

TIAN J H,GE L,LOU L L,et al. Effectiveness and safety of traditional Chinese medicine injection combined with CF chemotherapy regimen in the treatment of breast cancer:network meta-analysis and trial sequential analysis[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3326-3335.

乳腺癌居惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，居女性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率第一位[1]。2012年全世界乳腺癌新發(fā)病例數(shù)約167萬，死亡病例數(shù)約522萬，是世界較發(fā)達(dá)地區(qū)(新發(fā)789萬例，死亡198萬例)和欠發(fā)達(dá)地區(qū)(新發(fā)883萬例，死亡324萬例)女性最常見的惡性腫瘤。其發(fā)病率具有地域差異，歐洲西部乳腺癌發(fā)病率(96/10萬)是中非和東亞(27/10萬)的3.56倍[2]。1975—2012年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)逐年增加，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)預(yù)測，2015—2035年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)也將逐年增加，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。

目前，腫瘤的治療方式主要包括手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等。對于失去手術(shù)機(jī)會的患者，主要采取以化療為主的多學(xué)科綜合治療[3]。化療能改善乳腺癌患者的生存狀況和癥狀，并有較好的效價比，然而，多數(shù)乳腺癌患者因化療帶來的毒副作用而顧慮重重或半途而廢[4]。傳統(tǒng)Meta分析和隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)已經(jīng)比較了不同的中藥注射劑聯(lián)合化療對比單純化療治療乳腺癌的療效，結(jié)果均顯示，中藥注射劑聯(lián)合化療能顯著提高治療有效性指標(biāo)、改善患者生活質(zhì)量、降低毒副作用的發(fā)生率[5-8]。然而，已發(fā)表的傳統(tǒng)Meta分析是否已達(dá)到所需的樣本量(required information size,RIS)以及哪一種中藥注射劑聯(lián)合化療治療乳腺癌的療效最好？

網(wǎng)狀Meta分析(network Meta-analysis)是傳統(tǒng)Meta分析發(fā)展而來的一種方法，其最大的優(yōu)越性在于可以將治療同類疾病的不同干預(yù)措施匯總后進(jìn)行定量的統(tǒng)計(jì)分析，并按照某一結(jié)果指標(biāo)效果的好壞進(jìn)行排序，進(jìn)而選擇最優(yōu)治療方案[9]。試驗(yàn)序貫分析(trial sequential analysis)是一種用于估算Meta分析最終需要的總樣本量的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，可以解決傳統(tǒng)Meta分析在反復(fù)更新中出現(xiàn)的隨機(jī)誤差問題。試驗(yàn)序貫分析作為累計(jì)Meta分析的一種，能用于減少M(fèi)eta分析中因數(shù)據(jù)稀少而重復(fù)測量引起的隨機(jī)誤差(Ⅰ類錯誤)的發(fā)生，可通過估計(jì)Meta分析中某一特定結(jié)局指標(biāo)的RIS來評估合并結(jié)果的可信度，能有效降低假陽性等結(jié)果發(fā)生的可能性[10]。鑒于此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析和試驗(yàn)序貫分析全面地探討目前中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌的有效性和安全性，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入中藥注射劑(包括艾迪注射液、蟾酥注射液、復(fù)方苦參注射液、華蟾素注射液、康萊特注射液、人參多糖注射液、痛可寧注射液、烏頭注射液、消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、豬苓多糖注射液、得力生注射液、參芪扶正注射液、元秦止痛注射液、黃芪多糖注射液、康艾注射液)聯(lián)合CF化療方案(環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶)對比單純CF化療方案治療乳腺癌的RCTs；納入研究中報告有效性指標(biāo)、生活質(zhì)量或毒副作用等指標(biāo)；無語種和時間限制。排除非乳腺癌患者，非RCTs，非CF化療方案，系統(tǒng)綜述，Meta分析，重復(fù)發(fā)表或會議摘要等。

網(wǎng)狀Meta分析簡介：

網(wǎng)狀Meta分析(network Meta-analysis)為基于多個研究分析兩個及以上干預(yù)措施之間的間接比較結(jié)果(主要是調(diào)整間接比較)或者直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果的合并結(jié)果(混合治療效應(yīng))的Meta分析。調(diào)整間接比較和混合治療效應(yīng)為網(wǎng)狀Meta分析的兩種特殊類型。網(wǎng)狀Meta分析的最大優(yōu)勢是以對治療同類疾病的不同干預(yù)措施進(jìn)行量化比較，并按照某一結(jié)果指標(biāo)效果的好壞進(jìn)行排序，進(jìn)而選擇最優(yōu)治療方案。網(wǎng)狀Meta分析常涉及3個基本假設(shè)：同質(zhì)性假設(shè)(用于傳統(tǒng)Meta分析)、相似性假設(shè)(用于調(diào)整間接比較)和一致性假設(shè)(用于直接證據(jù)與間接證據(jù)的合并)，評價這些假設(shè)對確保結(jié)果的有效性和可靠性至關(guān)重要。目前，合并直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果的方法有經(jīng)典的頻率學(xué)方法和貝葉斯方法。網(wǎng)狀Meta分析的撰寫步驟與傳統(tǒng)Meta分析相似，但在傳統(tǒng)Meta分析同質(zhì)性基礎(chǔ)上，還需考慮調(diào)整間接比較研究間的相似性和直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果合并的一致性。在傳統(tǒng)Meta分析兩兩比較的基礎(chǔ)上，還需采用相應(yīng)軟件進(jìn)行多組比較;結(jié)果在呈現(xiàn)傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，還需呈現(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果。但在方法學(xué)部分，網(wǎng)狀Meta分析仍有需要進(jìn)一步探討的問題，如納入研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)選擇、異質(zhì)性處理、不一致性檢測、如何規(guī)范化報告等問題。

1.2文獻(xiàn)檢索檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、ISI Web of Knowledge、EMBase、PubMed和Cochrane Library，檢索時間截至2014年10月。檢索詞：包括16種中藥注射劑名稱、乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房癌、乳房腫塊、乳腺腫塊、乳腺腫物、乳癌、乳房腫瘤、乳巖、breast cancer、breast neoplasm、random*和隨機(jī)等。檢索策略：參考Cochrane handbook for systematic review of interventions version 5.1.0[11]制定，檢索詞分為乳腺癌、中藥注射劑和隨機(jī)3個部分，檢索策略根據(jù)不同的檢索系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整，檢索采用主題詞〔MEDLINE(MeSH),EMBASE(EMTREE)〕和非主題詞(同義詞或近義詞)相結(jié)合的方式，所有檢索策略經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X6文獻(xiàn)管理軟件，由2名評價員通過閱讀文題和摘要，根據(jù)預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)初篩文獻(xiàn)，隨后對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)調(diào)閱全文進(jìn)行復(fù)篩，最終確定納入文獻(xiàn)。對納入文獻(xiàn)采用預(yù)先制定的資料提取表格和數(shù)據(jù)，主要內(nèi)容包括納入試驗(yàn)的基本信息(第一作者、年代、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、中藥注射劑劑量等)、結(jié)局指標(biāo)(有效性指標(biāo)、生活質(zhì)量和安全性指標(biāo))和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(隨機(jī)分配、隱蔽分組、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚[11])3個部分。如遇分歧通過討論解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 12.0、WinBUGS 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，采用試驗(yàn)序貫分析統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)，計(jì)量資料采用均方差(mean difference,MD)和95%CI進(jìn)行區(qū)間估計(jì)；采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用I2值評估異質(zhì)性大小，I2≤50%和P≥0.05提示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；I2>50%或P<0.05提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，優(yōu)先查找造成異質(zhì)性的原因，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量；采用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)方法進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，計(jì)算各種干預(yù)措施的概率排序；試驗(yàn)序貫分析中RIS的計(jì)算基于20%相對危險度降低率(RRR)、對照組的事件發(fā)生率、Ⅰ類錯誤的概率(α=5%)和Ⅱ類錯誤的概率(β=20%)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選根據(jù)預(yù)先制定的檢索策略和資料收集方法，檢索獲得文獻(xiàn)223篇，利用EndNote X6文獻(xiàn)管理軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得相關(guān)文獻(xiàn)130篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目和摘要，排除非乳腺癌患者、非化療對照、非中藥注射劑、綜述、系統(tǒng)評價、重復(fù)發(fā)表和動物實(shí)驗(yàn)等62篇，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)68篇，進(jìn)一步調(diào)閱全文，排除非CF化療方案20篇、非化療對照15篇、混合化療方案5篇、綜述2篇，最終納入文獻(xiàn)26篇[12-37](見圖1)。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)一般特征納入的26篇[12-37]文獻(xiàn)涉及6種中藥注射劑(復(fù)方苦參注射液、康艾注射液、康萊特注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液、參芪扶正注射液)，包含1 884例患者。6種中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案對比CF化療方案的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。納入文獻(xiàn)的第一作者、年代、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、中藥注射劑劑量、結(jié)局指標(biāo)等見表1。

圖26種中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案對比CF化療方案的網(wǎng)狀關(guān)系圖

Figure 2Network graph of comparison between 6 kinds of TCMI plus CF chemotherapy and CF chemotherapy

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價26篇[12-37]文獻(xiàn)中9篇[15-16,19,27-28,35，37]文獻(xiàn)提及隨機(jī)分配的方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法、分層隨機(jī)均衡法、抽信封法等，1篇[16]文獻(xiàn)使用住院號尾數(shù)單數(shù)隨機(jī)法，所有文獻(xiàn)未提及隱蔽分組和盲法的使用情況，2篇[14,17]文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整性高風(fēng)險，5篇[18,23,34-36]文獻(xiàn)選擇性報告偏倚高風(fēng)險，所有文獻(xiàn)未報道其他偏倚(見表2)。

2.4網(wǎng)狀Meta分析和試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

2.4.1有效性指標(biāo)17篇[12,17-18,22-30,32-33,35-37]文獻(xiàn)報道了有效性指標(biāo)的數(shù)據(jù)，1篇[26]文獻(xiàn)為描述性分析，不能獲得相關(guān)數(shù)據(jù),因此未納入進(jìn)行定量分析；16篇[12,17-18,22-25,27-30,32-33,35-37]文獻(xiàn)共涉及6種中藥注射劑，其中復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案2篇[12,23]、康艾聯(lián)合CF化療方案3篇[17-18,22]、康萊特聯(lián)合CF化療方案2篇[24-25]、艾迪聯(lián)合CF化療方案4篇[27-30]、華蟾素聯(lián)合CF化療方案2篇[32-33]、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案3篇[35-37]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，康艾聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標(biāo)與CF化療方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康萊特聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案、華蟾素聯(lián)合CF化療方案、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標(biāo)分別與CF化療方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，康艾聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS。艾迪聯(lián)合CF化療方案與傳統(tǒng)界值和試驗(yàn)序貫分析界值相交，提示艾迪聯(lián)合CF化療方案在改善患者有效性指標(biāo)方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果已趨于穩(wěn)定；復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康萊特聯(lián)合CF化療方案、華蟾素聯(lián)合CF化療方案、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案與傳統(tǒng)界值相交，但未跨過試驗(yàn)序貫分析界值，其累積信息量也未達(dá)到RIS，提示可能得到假陽性的結(jié)果，尚需更多后續(xù)研究證實(shí)(見圖3)。

表1　納入文獻(xiàn)一般特征

注：A為平均數(shù)，M為中位數(shù)，NR為未交代，CTF化療方案為環(huán)磷酰胺+5-氟尿嘧啶+吡柔比星，CAF化療方案為氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺，CEF化療方案為環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶，CMF化療方案為環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶

2.4.2生活質(zhì)量15篇[12,14,17-21,23-24,27-29,32,35,37]文獻(xiàn)報告了生活質(zhì)量，僅10篇[14,17-21,23-24,29,35]文獻(xiàn)能獲取生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，涉及5種中藥注射劑，其中復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案2篇[14,23]、康艾聯(lián)合CF化療方案5篇[17-21]、康萊特聯(lián)合CF化療方案1篇[24]、艾迪聯(lián)合CF化療方案1篇[29]、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案1篇[35]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，艾迪聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌生活質(zhì)量與CF化療方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康艾聯(lián)合CF化療方案、康萊特聯(lián)合CF化療方案、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌生活質(zhì)量分別與CF化療方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS。康艾聯(lián)合CF化療方案與傳統(tǒng)界值和試驗(yàn)序貫分析界值均相交，提示結(jié)果趨于穩(wěn)定；康萊特聯(lián)合CF化療方案跨過傳統(tǒng)界值，但未跨過試驗(yàn)序貫分析界值，也未達(dá)到RIS，提示可能存在假陽性的結(jié)果；參芪扶正聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS(見圖4)。

2.4.3惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)11篇[12,18,24,27-28,31-34,36-37]文獻(xiàn)報道了惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率，涉及6種中藥注射劑，其中復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案1篇[12]、康艾聯(lián)合CF化療方案1篇[18]、康萊特聯(lián)合CF化療方案1篇[24]、艾迪聯(lián)合CF化療方案3篇[27-28,31]、華蟾素聯(lián)合CF化療方案2篇[32-33]、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案3篇[34,36-37]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康艾聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率與CF化療方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；康萊特聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案、華蟾素聯(lián)合CF化療方案和參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率與CF化療方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康艾聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS。參芪扶正聯(lián)合CF化療方案同時與傳統(tǒng)界值和試驗(yàn)序貫分析界值相交，提示結(jié)果趨于穩(wěn)定；康萊特聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案和華蟾素聯(lián)合CF化療方案均未與試驗(yàn)序貫分析界值相交，提示可能存在假陽性的結(jié)果，尚需更多后續(xù)研究(見圖5)。

表2　納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4.4白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)12篇[16,18-21,27-30,35-37]文獻(xiàn)報道了白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率，涉及3種中藥注射劑，其中康艾聯(lián)合CF化療方案5篇[16,18-21]、艾迪聯(lián)合CF化療方案4篇[27-30]〔1篇[27]白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率為100%，未納入進(jìn)行數(shù)據(jù)合并〕、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案3篇[35-37]。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率與CF化療方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；康艾聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率與CF化療方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，參芪扶正聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS?？蛋?lián)合CF化療方案均跨過傳統(tǒng)界值、試驗(yàn)序貫分析界值和RIS，提示結(jié)果趨于穩(wěn)定；艾迪聯(lián)合CF化療方案未與試驗(yàn)序貫分析界值相交，提示可能存在假陽性的結(jié)果，尚需更多后續(xù)研究(見圖6)。

2.5間接比較結(jié)果

2.5.1有效性指標(biāo)復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標(biāo)方面優(yōu)于其他方案；概率排序結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標(biāo)方面成為最佳治療措施的概率最大(見表4、5)。

2.5.2生活質(zhì)量康艾聯(lián)合CF化療方案和康萊特聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于其他方案；概率排序結(jié)果顯示，康萊特聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在改善生活質(zhì)量方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、6)。

2.5.3惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)6種中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；概率排序結(jié)果顯示，參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、7)。

表3　不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

注：-為無此項(xiàng)

表4　不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標(biāo)間接比較結(jié)果〔OR值(95%CI)〕

注：-為無此項(xiàng)

注：RIS=所需的樣本量；橫軸為納入文獻(xiàn)，縱軸表示檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統(tǒng)界值，上下兩條曲線表示試驗(yàn)序貫分析界值

圖3不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌有效性指標(biāo)的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

Figure 3Trial sequential analysis of effective index by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻(xiàn)，縱軸表示檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統(tǒng)界值，上下兩條曲線表示試驗(yàn)序貫分析界值

圖4不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌生活質(zhì)量的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

Figure 4Trial sequential analysis of quality of life by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻(xiàn)，縱軸表示檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統(tǒng)界值，上下兩條曲線表示試驗(yàn)序貫分析界值

圖5不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

Figure 5Trial sequential analysis of nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

注：橫軸為納入文獻(xiàn)，縱軸表示檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值Z值，上下兩條水平線表示Z值的±1.96，即傳統(tǒng)界值，上下兩條曲線表示試驗(yàn)序貫分析界值

圖6不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)的試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

Figure 6Trial sequential analysis of the inhibition of decrease in white blood cell count (grade Ⅲ-Ⅳ) by different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

表6　不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌生活質(zhì)量間接比較結(jié)果〔OR值(95%CI)〕

注：-為無此項(xiàng)

表7不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率間接比較結(jié)果〔OR值(95%CI)〕

Table 7Results of the direct comparison of the incidence of nausea and vomiting(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案CF化療方案復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案康艾聯(lián)合CF化療方案康萊特聯(lián)合CF化療方案艾迪聯(lián)合CF化療方案華蟾素聯(lián)合CF化療方案復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案4.07(0.64,10.96)-----康艾聯(lián)合CF化療方案3.80(0.61,10.07)2.45(0.13,6.85)----康萊特聯(lián)合CF化療方案3.81(0.66,9.73)2.51(0.14,6.94)2.58(0.15,7.16)---艾迪聯(lián)合CF化療方案4.68(1.26,11.44)2.87(0.23,8.64)3.05(0.26,9.02)2.89(0.26,8.35)--華蟾素聯(lián)合CF化療方案2.89(0.78,6.05)1.69(0.15,4.72)1.81(0.16,4.97)1.66(0.16,4.61)0.99(0.13,2.65)-參芪扶正聯(lián)合CF化療方案3.98(1.56,7.78)2.44(0.26,6.28)2.53(0.28,7.07)2.38(0.29,6.57)1.39(0.24,3.63)2.19(0.44,5.87)

注：-為無此項(xiàng)

2.5.4白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)3種中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；概率排序結(jié)果顯示，康艾聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面成為最佳治療措施的概率最大(見表5、8)。

表5不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌間接比較結(jié)果概率排序表

Table 5Probability rank of the results of the direct comparison among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案有效性指標(biāo)生活質(zhì)量惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)CF化療方案7674復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案143-康艾聯(lián)合CF化療方案6251康萊特聯(lián)合CF化療方案214-艾迪聯(lián)合CF化療方案2522華蟾素聯(lián)合CF化療方案5-6-參芪扶正聯(lián)合CF化療方案4313

注：-為無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

表8不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)間接比較結(jié)果〔OR值(95%CI)〕

Table 8Results of the direct comparison of decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ) among therapies of different kinds of TCMI combined with CF chemotherapy for breast cancer

治療方案CF化療方案康艾聯(lián)合CF化療方案艾迪聯(lián)合CF化療方案康艾聯(lián)合CF化療方案2.76(1.20,4.96)--艾迪聯(lián)合CF化療方案3.01(1.15,6.13)1.20(0.30,2.75)-參芪扶正聯(lián)合CF化療方案1.27(0.54,2.34)2.65(0.79,5.80)2.97(0.78,7.18)

注：-為無此項(xiàng)

3　討論

本研究納入6種中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌的RCTs，采用網(wǎng)狀Meta分析的方法解決傳統(tǒng)Meta分析和RCTs中不能實(shí)現(xiàn)中藥注射劑之間療效對比的問題。結(jié)果顯示，康艾聯(lián)合CF化療方案尚未達(dá)到RIS。復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康萊特聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案、華蟾素聯(lián)合CF化療方案、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌能顯著提高患者的有效性指標(biāo)，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案、康艾聯(lián)合CF化療方案、康萊特聯(lián)合CF化療方案、參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質(zhì)量方面具有優(yōu)勢，康萊特聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案、華蟾素聯(lián)合CF化療方案和參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌可降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率，康艾聯(lián)合CF化療方案、艾迪聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌可降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率。劉瀟等[8]收集7篇康艾聯(lián)合化療對比單純化療治療乳腺癌的RCTs進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組在提高有效性指標(biāo)方面無差異，在改善生活質(zhì)量方面有差異。劉磊等[6]比較復(fù)方苦參聯(lián)合化療與單純化療治療乳腺癌近期療效和生活質(zhì)量的差異，結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合化療治療乳腺癌不能提高近期療效，可提高生活質(zhì)量，然而本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌可提高有效性指標(biāo)，這可能與本研究僅納入2篇復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案文獻(xiàn)導(dǎo)致的偏倚有關(guān)，且樣本量小，夸大了研究的療效。梁芳等[7]比較了參芪扶正聯(lián)合化療和單純化療治療乳腺癌的療效，Meta分析結(jié)果顯示，參芪扶正聯(lián)合化療可顯著提高患者生活質(zhì)量，有效降低惡心嘔吐和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率。然而，以上研究均只比較了單個中藥注射劑聯(lián)合化療與單純化療治療乳腺癌的療效，目前尚未見使用間接比較方法比較多個中藥注射劑之間療效的RCTs或Meta分析。

本研究間接比較結(jié)果顯示，在納入的6種中藥注射劑中，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標(biāo)方面優(yōu)于其他方案，康艾聯(lián)合CF化療方案和康萊特聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于其他方案，不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率之間無差異。概率排序結(jié)果顯示，復(fù)方苦參聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在提高有效性指標(biāo)方面成為最佳治療措施的概率最大，康萊特聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在改善生活質(zhì)量方面成為最佳治療措施的概率最大，參芪扶正聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在降低惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面成為最佳治療措施的概率最大，康艾聯(lián)合CF化療方案治療乳腺癌在降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面成為最佳治療措施的概率最大，提示目前尚無在提高有效性指標(biāo)、改善生活質(zhì)量、降低患者惡心嘔吐(Ⅲ～Ⅳ級)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(Ⅲ～Ⅳ級)發(fā)生率方面均為最佳治療措施的中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案。在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者的病情合理選擇用藥。

本研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的RCTs質(zhì)量較低，9篇RCTs提及了隨機(jī)分配的方法，所有納入的RCTs未提及隱蔽分組和盲法的使用情況，NüESCH等[38]的研究顯示，未使用盲法和隱蔽分組不清楚會夸大臨床療效，同時增加Meta分析研究之間的異質(zhì)性。且進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的研究樣本量較小，亦會夸大各種治療措施的療效。鑒于此，應(yīng)該開展大樣本的RCTs，嚴(yán)格按照RCTs的方法設(shè)計(jì)、實(shí)施和描述，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

盡管目前研究存在以上缺陷，然而本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法全面比較了不同中藥注射劑聯(lián)合CF化療方案之間的療效，并進(jìn)行概率排序；此外，本研究還采用了試驗(yàn)序貫分析的方法，既減小了直接比較Meta分析中因數(shù)據(jù)稀少而重復(fù)測量引起的隨機(jī)誤差(Ⅰ類錯誤)的發(fā)生，判斷目前合并結(jié)果的穩(wěn)定性，也給出了試驗(yàn)結(jié)果欲達(dá)到穩(wěn)定的RIS，為后續(xù)的研究和臨床指導(dǎo)提供了有力的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：田金徽進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；葛龍、婁麗麗、謝吻、甘雨虹、裴改琴、劉銳鋒、張秋寧進(jìn)行研究實(shí)施、評估、資料收集；葛龍、王權(quán)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；王小虎、張紅進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Effectiveness and Safety of Traditional Chinese Medicine Injection Combined with CF Chemotherapy Regimen in the Treatment of Breast Cancer:Network Meta-analysis and Trial Sequential Analysis

TIANJin-hui,GELong,LOULi-li,XIEWen,GANYu-hong,PEIGai-qin,WANGQuan,LIURui-feng,ZHANGQiu-ning,WANGXiao-hu,ZHANGHong.

GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,Lanzhou730050,ChinaCorrespondingauthor：WANGXiao-hu,GansuProvincialAcademicInstituteforMedicalResearch,GansuProvincialCancerHospital,KeyLaboratoryofClinicalTranslationalResearchandEvidence-basedMedicineofGansuProvince,Lanzhou730050,China；E-mail:xhwanggansu@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of traditional Chinese medicine injection(TCMI) combined with CF chemotherapy(TCMI + CF) for breast cancer.MethodsIn October 2014,a computer-based retrieval was performed including CNKI,CBM,Wangfang Data knowledge Service Platform,VIP database,ISI Web of Knowledge,EMBase,PubMed and Cochrane Library,to include RCTs that comparing TCMI + CF and pure CF chemotherapy for breast cancer.Two evaluators conducted data extraction and quality evaluation separately.Stata 12.0,WinBUGS 1.4 and TSA were used to conduct network Meta analysis and trial sequential analysis.ResultsWe included 26 RCTs involving 1 884 patients and 6 kinds of TCMI (Fufang Kushen injection，Kang′ai injection,Kanglaite injection，Aidi injection,Huachansu injection,Shenqifuzheng injection).The results of network Meta-analysis showed that Fufang Kushen and Kanglaite combined with CF chemotherapy were better than other injections in the improvement of overall effectiveness index and quality of life.However,Shenqifuzheng and Aidi combined with CF chemotherapy were better in reducing nausea and vomiting (grade Ⅲ-Ⅳ) and decrease in white blood cell count(grade Ⅲ-Ⅳ).ConclusionAt present,there is still no strong evident that TCMI + CF is the best therapy in effective rate,improving quality of life,reducing nausea and vomiting,and inhibiting decrease in white blood cell count.Therefore,rational choice of drug should be made for patients in clinical practice.

Breast neoplasms；Drugs,Chinese herbal；Injectio；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Meta-analysis

甘肅省技術(shù)研究與開發(fā)專項(xiàng)計(jì)劃(1004TCYA006)；西部放射治療協(xié)會(CSWOG-RTOG 2011/2)

730050甘肅省蘭州市，甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院 甘肅省腫瘤醫(yī)院(田金徽，劉銳鋒，張秋寧，王小虎)；中國科學(xué)院近代物理研究所(田金徽，張紅)；甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(田金徽，葛龍，王權(quán)，王小虎)；蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(葛龍，婁麗麗，謝吻，甘雨虹，王權(quán))；蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(裴改琴)

王小虎，730050甘肅省蘭州市，甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院 甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；E-mail:xhwanggansu@163.com

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.014

2015-12-12；

2016-05-28)