林　嫦　熊　焰張　濤　指導諶寧生　董志良　銀思涵　雍蘇南　徐　艷

（湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南　長沙410007）

基于復雜網(wǎng)絡方法對諶寧生教授治療黃疸用藥規(guī)律的研究*

林嫦熊焰△張濤指導諶寧生董志良銀思涵雍蘇南徐艷

（湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南長沙410007）

目的探討湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院諶寧生教授治療黃疸用藥規(guī)律。方法基于中醫(yī)臨床科研信息一體化平臺，收集諶寧生教授門診黃疸醫(yī)案，采用復雜網(wǎng)絡分析方法，挖掘諶寧生教授中醫(yī)藥治療黃疸的用藥、配伍規(guī)律。結果共收集有效處方123首，用藥102味，通過Liquorice2015復雜網(wǎng)絡軟件進行分析，得出諶寧生教授治療黃疸常用藥物主要有茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金等，核心處方為茵陳、赤芍、大黃、白花蛇舌草、牡丹皮、梔子、丹參、郁金、石菖蒲、枳殼、連翹、甘草等，核心藥物配伍有茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等。結論本研究運用復雜網(wǎng)絡分析方法探索挖掘了諶寧生教授運用中醫(yī)藥治療黃疸的用藥配伍規(guī)律，其核心用藥主要為利濕退黃藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥等，與其“重在解毒，貴要化瘀”的治療原則相符。

數(shù)據(jù)挖掘復雜網(wǎng)絡黃疸用藥規(guī)律名醫(yī)經(jīng)驗

諶寧生教授從事醫(yī)、教、研工作60余年，為湖南省首批名中醫(yī)，國家人事部、衛(wèi)生部及國家中醫(yī)藥管理局批準的全國第2批名老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗傳承工作指導老師。其主攻方向為肝病的中西醫(yī)結合治療，為國家肝病中醫(yī)醫(yī)療中心學術帶頭人，對中醫(yī)藥治療黃疸，尤其是難治性黃疸頗有心得。由于中醫(yī)臨床處方數(shù)據(jù)零散，其規(guī)律總結具有模糊性和經(jīng)驗性，如何利用好零散的醫(yī)療數(shù)據(jù)，挖掘其中內(nèi)在隱含的規(guī)律，成為當今醫(yī)學大數(shù)據(jù)研究的難點。而復雜網(wǎng)絡（complex network）把領域科學問題建模成以節(jié)點與邊表示的網(wǎng)絡模型［1］，其分析方法可以幫助我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)實世界的復雜系統(tǒng)中各因素之間的交互規(guī)律。針對中醫(yī)處方的復雜性和復雜網(wǎng)絡方法的可視性，基于復雜網(wǎng)絡方法的網(wǎng)絡醫(yī)學已經(jīng)成為大數(shù)據(jù)時代的研究熱點［2］。因此，本研究基于中醫(yī)臨床科研信息一體化平臺和中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務能力建設項目平臺，以湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院諶寧生教授運用中醫(yī)藥治療黃疸的有效病例為基礎，采用復雜網(wǎng)絡分析方法挖掘分析處方數(shù)據(jù)，以探索總結諶寧生教授治療黃疸的用藥配伍規(guī)律。

1　資料與方法

1.1選擇標準診斷標準根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］中黃疸的診斷及分型標準。納入標準：符合診斷標準者；就診2次或2次以上，且復診時顯示有效者；驗案中四診資料齊全，主證明確，辨證思路明確，方藥清晰者。排除標準：表現(xiàn)為黃疸的肝膽外科疾病（如梗阻性黃疸）者；驗案資料記載不完整，缺乏明確診斷、舌脈及具體方藥者；驗案中夸大療效或療效不佳者。

1.2資料來源來源于湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院搭建完成的中醫(yī)藥防治重癥肝炎技術庫中所收錄諶寧生教授治療黃疸門診驗案，時間跨度為2006年1月至2015年12月，共搜集處方146首，有效處方123首，總用藥102味。

1.3處方錄入與核對依據(jù)全國中醫(yī)藥高等教育規(guī)劃教材《中藥學》［4］和《中華人民共和國藥典》［5］對所收集處方中的藥物進行規(guī)范化處理，如將“西茵陳”“茵陳蒿”“綿茵陳”等中藥名均規(guī)范為“茵陳”。應用Microsoft Excel表錄入數(shù)據(jù)，建立規(guī)范的藥物數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)由2人2機分別輸入，完成后交叉核對，如不統(tǒng)一處進行討論解決。

1.4分析方法中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)是由中國中醫(yī)科學院領導開發(fā)的一款能基于臨床數(shù)據(jù)開展科研課題研究的軟件。本研究基于此系統(tǒng)，利用數(shù)據(jù)前處理軟件對人口學資料、方藥等數(shù)據(jù)進行規(guī)則、轉換和加載。利用Oracle 10 g數(shù)據(jù)庫查詢語言（SQL）工具對藥物使用情況進行頻數(shù)分析。處方用藥規(guī)律采用Liquorice2015復雜網(wǎng)絡軟件進行挖掘分析。以處方為基礎，處方中藥物為節(jié)點，藥物間配伍聯(lián)系為邊，邊值表示藥物配伍的頻度，建立中藥核心網(wǎng)絡。采用多尺度骨干（mutiscale backbone）網(wǎng)絡分析方法［6］抽取核心中藥復雜網(wǎng)絡圖，采用復雜網(wǎng)絡緊密度、節(jié)點度分析技術［7］得出中藥核心處方，同時用點式互信息方法［8］計算藥物的互信息值，分析常用藥對配伍規(guī)律。最后采用“人機結合，以人為主”的方法分析得出諶寧生教授治療黃疸的用藥配伍規(guī)律。

2　結　果

2.1單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表1。總收集有效處方123首，涉及用藥102味，用藥總頻率1758味次。使用頻率前20位中藥依次為：茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳殼、牡丹皮、半枝蓮、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黃、白術。此20味中藥，使用頻率達999次，占總使用頻率的56.83%。

表1　使用率最高的前20味中藥

2.2處方用藥規(guī)律復雜網(wǎng)絡分析1）復雜網(wǎng)絡分析。采用Liquorice2015復雜網(wǎng)絡軟件，選擇多尺度骨干網(wǎng)（Multiscale backbone）算法，該算法是一種基于統(tǒng)計模型的顯著邊發(fā)現(xiàn)方法，得出諶寧生教授治療黃疸核心中藥復雜網(wǎng)絡分析圖。結果見圖1。2）復雜網(wǎng)絡緊密度、節(jié)點度分析。采用Liquorice2015復雜網(wǎng)絡軟件，使用緊密度、節(jié)點度來衡量藥物的關聯(lián)性，確定核心處方。緊密度是應用節(jié)點之間的權值來計算節(jié)點間的關聯(lián)性，節(jié)點之間交流越頻繁，緊密度就越高。所謂節(jié)點度是指該節(jié)點的連接數(shù)，即節(jié)點的邊數(shù)。在本文中，緊密度、節(jié)點度表示為藥物之間的相關性，分析得出關聯(lián)度最高的核心藥物茵陳、赤芍、牡丹皮、梔子、茯苓、大黃、丹參、生地黃、連翹、石菖蒲、黃芩、白豆蔻、甘草、白花蛇舌草、滑石、枳殼、麥冬、郁金、黃柏、白術。結果見表2。3）點式互信息方法分析。利用點式互信息方法分析了諶寧生教授治療黃疸的藥對之間配伍的關聯(lián)強度，互信息積分越大說明兩個藥物之間的關聯(lián)強度越大。結合藥物配伍頻度和藥物互信息值大小可知諶寧生教授治療黃疸病例處方以茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等配伍為主。結果見表3。

圖1　核心中藥復雜網(wǎng)絡分析圖

表2　復雜網(wǎng)絡緊密度、節(jié)點度分析核心藥物

3　討　論

3.1重在解毒，貴要化瘀，為黃疸治療關鍵本研究通過復雜網(wǎng)絡分析方法，得出諶寧生教授治療黃疸常用藥物有茵陳、赤芍、大黃、甘草、梔子、白花蛇舌草、丹參、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳殼、牡丹皮、半枝蓮、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黃、白術等，主要為利濕退黃、清熱解毒、活血化瘀藥。其中茵陳苦、辛，微寒，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)，功能清利濕熱，利膽退黃，使?jié)駸嶂皬男”愣?，是中醫(yī)臨床治療黃疸的最常用藥物之一。赤芍味苦，微寒，入肝經(jīng)，善清熱涼血、活血化瘀，眾多學者如汪承柏等［9-10］臨床科研和諶寧生教授長期臨床實踐證明赤芍對退黃有顯著療效，能改善肝臟血液循環(huán)，促進肝功能恢復。大黃性味苦寒，功能瀉火解毒，通便逐瘀，為諶寧生教授常用退黃要藥之一，對于難治性黃疸毒邪亢盛或熱結腑實或瘀熱相結之際，使用大黃有釜底抽薪、急下存陰、推陳出新之功。諶寧生教授認為黃疸病因病理不外乎“瘀、毒”二字，毒為病變之因，瘀為病變之本，故難治性黃疸治療原則為：重在解毒、貴要化瘀，為治療關鍵。

表3　點式互信息方法分析中藥配伍

3.2自擬解毒化瘀湯加減本研究通過復雜網(wǎng)絡分析方法，結合圖1、表2結果，得出諶寧生教授治療黃疸核心處方為茵陳、赤芍、大黃、白花蛇舌草、牡丹皮、梔子、丹參、郁金、石菖蒲、枳殼、連翹、甘草。其中茵陳、梔子、大黃等同用，為《傷寒論》中茵陳蒿湯，與中醫(yī)經(jīng)典理論的闡述具有較好的吻合度，適用于黃疸身目發(fā)黃、小便短赤之陽黃證，為治療黃疸常用基礎方。核心處方中茵陳清利濕熱、利膽退黃，赤芍清熱解毒、化瘀退黃、涼血活血，大黃既能泄熱通腑退黃、又涼血解毒利濕，白花蛇舌草、梔子、連翹加強清熱解毒退黃之效，丹參、郁金、牡丹皮活血化瘀退黃，石菖蒲芳香化濕，枳殼行氣寬胸，甘草調(diào)和諸藥，全方共奏清熱解毒、涼血活血、化瘀退黃之功。通過人機結合的方法分析得出：此核心處方為諶寧生教授自擬解毒化瘀湯［白花蛇舌草、綿茵陳、赤芍藥、田基黃、紫丹參、生梔子、生大黃、廣郁金、生枳殼、石菖蒲、木通、生甘草］加減，臨床研究表明自擬解毒化瘀湯治療熱毒黃疸重癥、重型肝炎、肝衰竭、高膽紅素血癥有顯著療效［11-12］。諶寧生教授認為“急黃”“瘟黃”者，病因病機為濕熱毒盛，極易傳變，形成“毒瘀互結”之癥，病情兇險，應盡早用解毒化瘀湯，采取“快速截斷其傳變”的果斷措施，扭轉病機。

3.3配伍規(guī)律通過復雜網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)，除了上述核心處方中藥物之間配伍的關聯(lián)強度較高外，結合藥物配伍頻度和藥物互信息值大小可知諶寧生教授治療黃疸處方中茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草、茵陳與大黃、茵陳與梔子、茵陳與白花蛇舌草、赤芍與丹參、赤芍與大黃、赤芍與梔子等配伍也有較高的關聯(lián)強度。其中茵陳與赤芍、赤芍與白花蛇舌草是最常用配伍。茵陳功能清利濕熱、利膽退黃，赤芍善清熱涼血、活血化瘀，二者均性味苦，微寒，同歸肝經(jīng)，兩者配伍既相須為用增強清熱之功，又互為補充行利濕退黃、活血化瘀之效。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，功效清熱解毒、利濕通淋，與赤芍配伍既能增強清熱之力，又能解毒、涼血活血，二藥合用，尤能清熱解毒、化瘀退黃，對瘀毒較重者甚為適宜。

值得一提的是，本研究采用的復雜網(wǎng)絡分析方法，為計算機自動生成結果，雖然有助于發(fā)現(xiàn)中醫(yī)處方用藥的復雜規(guī)律，但是在分析研究結果時需人機結合，以人為主分析，參照臨床實際情況，如復雜網(wǎng)絡分析結果提示甘草是諶寧生教授治療黃疸核心藥物，對此結果需慎重，甘草常作為調(diào)和藥，故在配伍網(wǎng)絡中出現(xiàn)頻度較高，但對退黃不是有針對性的藥物，故在表3結果中已人為剔除與甘草配伍的藥對。

本研究基于“中醫(yī)臨床科研信息一體化技術平臺”，采用Liquorice2015復雜網(wǎng)絡軟件，對湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院搭建完成的中醫(yī)藥防治重癥肝炎技術庫中所收錄諶寧生教授治療黃疸123首有效處方進行挖掘分析，研究其用藥規(guī)律，真實臨床海量數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)挖局研究，其結論更可靠，科研效率更高［13］。本研究的結果與諶老治療黃疸的臨床經(jīng)驗和學術思想相印證，且復雜網(wǎng)絡方法的運用一定程度地使諶老治療黃疸的部分隱性知識顯性化、可視化，讓臨床診療經(jīng)驗中的內(nèi)容變得“可意會，可言傳，可解釋，可驗證”，有利于諶老臨證經(jīng)驗和學術思想的總結與傳承，同時也為臨床醫(yī)生提供了新的處方思路和治療方案。但由于研究數(shù)據(jù)和研究者等方面的因素，本研究結果只能體現(xiàn)諶寧生教授治療黃疸某一方面的特色，不能作為完全替代。核心處方的運用也應當結合具體病癥以辨證論治。此外，隨著近20年來國家對中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新發(fā)展予以高度重視，數(shù)據(jù)挖掘技術的應用成為名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承研究的新趨勢［14］，然而以大數(shù)據(jù)為基礎的醫(yī)學數(shù)據(jù)挖掘是一門涉及面廣、技術難度大的新型交叉學科［15］，目前數(shù)據(jù)挖掘技術與中醫(yī)藥學的交融尚處于發(fā)展階段，要求我們在實踐研究中不斷改進與創(chuàng)新。期待在接下來的臨床科研工作中，能夠擴大數(shù)據(jù)樣本量，改進數(shù)據(jù)挖掘方法，繼續(xù)將名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗進行挖掘、探討和總結，促進名老中醫(yī)學術思想和臨證經(jīng)驗的有效傳承和大數(shù)據(jù)時代中醫(yī)藥的創(chuàng)新與發(fā)展。

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R249.8

A

1004-745X（2016）09-1696-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.09.015

2016-05-23）

·證治探討·

中醫(yī)藥部門公共衛(wèi)生專項——中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務能力建設項目（2100409）

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