●馬昊楠/本刊記者

提起治療風濕骨病領域內的特效藥物，腰痛寧膠囊無疑被國內醫(yī)者認為是其中翹楚。作為治療風濕骨病的特效中成藥，腰痛寧膠囊自1985年批準上市以來，至今已在臨床使用了整整30年，由于良好的治療效果，受到了廣大醫(yī)生和患者的一致認可。那么究竟是何原因，使得腰痛寧膠囊能夠在風濕骨病領域稱霸30年？為了保證藥效，企業(yè)又做了哪些努力？為此，本刊記者采訪了頸復康藥業(yè)集團有限公司副總經理李云霞以及負責該藥上市后再評價工作的天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院胡思源博士、鐘成梁博士。

原料質量是頭等大事

腰痛寧膠囊最早由華北煤炭醫(yī)學院郭曉莊教授根據祖?zhèn)黩灧?，結合多年臨床經驗化裁而來。處方重用風濕要藥馬錢子，同時配以麻黃、蒼術、乳香、沒藥、土鱉蟲、僵蠶、全蝎、川牛膝、甘草等具有疏散寒邪、溫經通絡、消腫止痛的功效藥材，對治療寒濕瘀阻經絡所致的腰椎間盤突出癥、坐骨神經痛、風濕性關節(jié)痛等有良好的治療效果。在頸復康藥業(yè)集團有限公司副總經理李云霞看來，要做到這一點，除藥方嚴謹、合理外，保證每一味中藥材的質量至關重要。

為了保證腰痛寧膠囊原料中藥材的質量，腰痛寧膠囊所用的中藥材都有固定產地，進行規(guī)范化的種植。李云霞介紹說：“馬錢子從越南、印度進口；麻黃來自內蒙古赤峰；蒼術自河北承德及周邊地區(qū)，而土鱉蟲則是我們自己養(yǎng)殖的。每種中藥材原料均按照國家相關標準進行嚴格的入廠檢測，并隨著國家標準的提高不斷增加檢測項目，如：甘草增加了重金屬及有害元素、有機氯農藥殘留、二氧化硫含量等檢測，全蝎增加了黃曲霉毒素的檢查等，使中藥材原料的安全性得到進一步加強?！倍@些繁瑣復雜的工作，其目的只有一個，即從源頭上保證藥品的質量。

馬錢子屬于毒性中藥材，其中含有的馬錢子堿和士的寧，它們既是腰痛寧膠囊的主要有效成分，但同時又具有較強的毒性?！翱刂扑幤分械鸟R錢子的含量對保證藥品的療效和安全性至關重要?！崩钤葡歼M一步說道：“我們采取傳統(tǒng)的沙燙炮制工藝，并通過一系列的正交試驗，最終確定了馬錢子在炮制過程中，最佳的炮制時間、炮制溫度、輔料用量等條件。使得炮制后的馬錢子降低、消除了其毒性和副作用，進而嚴格控制了馬錢子中馬錢子堿和士的寧的含量?！?/p>

率先引入近紅外光譜儀

對于制藥企業(yè)，如果要使某一產品不斷做大做強，良好的原料保障僅僅是第一步。在解決好原料質量問題后，如何確保每一批次、每一粒藥品的質量穩(wěn)定，成為了擺在所有制藥企業(yè)面前的又一大問題。對此，李云霞這樣說道：“藥品在生產過程中各種藥材原料是否混合均勻，直接影響到最終成品的安全性，更直接關系到服用者的安全。”

“為了在藥品生產環(huán)節(jié)控制各種藥粉的混合均勻度，自2008年開始，我們采用了近紅外光譜儀對腰痛寧膠囊生產過程中各藥粉混合均勻度進行在線檢測。這也是近紅外光譜儀在國內中藥固體制劑中的首次應用。”對于這一技術的運用李云霞表示：“以往的混合過程主要是依靠時間，通過長時間的混合達到最終混合狀態(tài)。而運用近紅外光譜儀后，我們可實時監(jiān)控混合過程中均勻度及有關理化性質的變化情況，并根據各藥粉的實際情況及時調整混合參數(shù)，優(yōu)化混合時間，達到最佳的混合狀態(tài)。”李云霞進一步說道：“在二維運動混合機對各藥粉進行混合的過程中，近紅外光譜儀不斷采集光譜數(shù)據并形成混合趨勢圖，通過提前設定好的閾值，便可了解在這一閾值范圍內，各藥粉的均勻程度。此外，在混合過程中，各有效成分如麻黃堿、士的寧等的含量趨勢，也能通過近紅外光譜儀反映出來，這樣不僅保證了每一粒藥品成品間的均一性，同時也保證了各批次間的均一性?！?/p>

▲腰痛寧膠囊現(xiàn)代化的生產線

質量標準三次升級

在腰痛寧膠囊上市30年的時間里，其質量標準相繼進行了三次升級。檢測方法由最初的酸堿滴定法轉變?yōu)橹兴幹讣y圖譜檢測技術，而士的寧含量范圍從每粒1.15～1.58 mg，嚴格至如今的每粒1.15～1.40 mg，此外，對馬錢子堿的含量范圍嚴格限定在每粒0.55～0.90mg。

“中藥指紋圖譜是借用DNA指紋圖譜發(fā)展而來的，較全面地反映中藥所含化學成分的種類與數(shù)量，進而反映中藥的質量和中醫(yī)用藥所體現(xiàn)的整體療效，較之單一成分或指標成分的質控方法，更具有科學性和全面性。中藥由于成分復雜，是多種化學成分的混合體，因而這種多種化學成分的綜合就構成了中藥化學信息；指紋圖譜是將中藥化學信息通過譜圖等方式進行表達，把復雜的化學成分進行分離而形成高低不同的峰組成一張色譜圖，這些色譜峰的保留時間、高度和峰面積分別代表了各種不同化學成分和含量，整個色譜圖表現(xiàn)了該樣品所含化學成分的多少和量的多少。目前，通過指紋圖譜技術，已經得到了腰痛寧膠囊21個指紋峰并選擇其中的10個色譜峰作為對照指紋圖譜的特征峰。實現(xiàn)了復雜組方中藥固體制劑整體質量控制。”

“質量標準中除了增加指紋圖譜檢測外，測定士的寧、馬錢子堿、麻黃堿、偽麻黃堿和甘草酸等5個指標含量，并對士的寧和馬錢子堿的含量同時規(guī)定上下限范圍。這樣的控制精度在《中國藥典》收載的相關品種中，是最為嚴格的，也是國內首創(chuàng)的?！崩钤葡歼@樣說道：“經過不懈努力，較好地解決了‘量效關系’和‘量毒關系’，這是含有馬錢子毒性藥材復方制劑腰痛寧能30年安全有效地為廣大的患者服務，做到長盛不衰，受到人們普遍歡迎的主要原因?！?/p>

強調上市后再評價

由于腰痛寧膠囊是上世紀80年代開發(fā)研制的藥品，受到時代條件的制約，無論是藥學、醫(yī)學研究方面，循證依據多有闕如。為此要保證藥品能夠經得起時間的考驗，針對其安全性及有效性的上市后再評價研究工作便顯得尤為重要。李云霞說道：“在原研發(fā)單位華北煤炭醫(yī)學院附屬醫(yī)院臨床研究的基礎上，上世紀90年代我們與廣東省中醫(yī)院等著名的中醫(yī)臨床單位合作，開展了廣泛深入的臨床研究，2010年又與湖北省中醫(yī)院等臨床單位完成了腰痛寧膠囊安全性和有效性的研究。這些研究為腰痛寧膠囊的臨床應用提供了科學的依據。同時，2013年又邀請?zhí)旖蛑嗅t(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院設計，由全國13個省、市、自治區(qū)的39家臨床醫(yī)院參加，組織完成了腰痛寧膠囊大樣本2326例的臨床試驗研究和藥物經濟學評價的研究，取得了良好的研究成果，提供了可信的臨床循證依據。”

“腰痛寧膠囊針對主要適應癥的功能性障礙改善及疼痛減輕（靜息痛和活動痛）VAS評分均有較好療效，且4周療效優(yōu)于2周。按中醫(yī)辨證施治使用腰痛寧膠囊臨床效果更優(yōu)?！必撠煛阿羝谂R床試驗標準的腰痛寧膠囊上市后再評價臨床研究”工作的天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院GCP機構辦公室主任胡思源博士如此說道：“實驗按照Ⅳ期臨床試驗標準完成了腰痛寧膠囊治療腰椎間盤突出癥、坐骨神經痛、腰肌勞損、腰肌纖維炎、風濕性關節(jié)痛和腰椎骨性關節(jié)炎的安全性和有效性的臨床研究，試驗在全國13個省、市、自治區(qū)39家二級以上醫(yī)院完成，共納入受試者2326例。研究結果表明，腰痛寧膠囊在廣泛應用條件下，不良事件發(fā)生率為1.85%，不良反應發(fā)生率為1.42%，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應，亦未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，安全性較好?！?/p>

參與腰痛寧膠囊的有效性、安全性及經濟學上市后評價研究工作的天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院鐘成梁博士對記者說道：“本次上市后評價試驗設計了腰痛寧膠囊4粒組、腰痛寧膠囊6粒組和陽性藥對照組三個組別，病例數(shù)1∶1∶1。試驗結果顯示，腰痛寧膠囊對腰椎間盤突出癥、腰椎骨性關節(jié)炎引起的功能性障礙改善、疼痛減輕（靜息痛和活動痛）VAS評分及止痛起較時間等指標均有較好有療效，腰痛寧膠囊6粒組＞腰痛寧膠囊4粒組＞陽性藥對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，且PPS集和FAS集統(tǒng)計分析結果一致。在試驗發(fā)生的不良事件和不良反應發(fā)生率組間的比較，其差異無統(tǒng)計學意義，不良反應均在文獻及說明書范圍內，未發(fā)現(xiàn)新的、非預期的不良反應，無嚴重不良事件、罕見不良反應等發(fā)生。而從全社會角度看，腰痛寧膠囊低劑量組（4粒組）和高劑量組（6粒組）治療腰椎間盤突出癥或腰椎骨性關節(jié)炎，在降低活動痛VAS評分、縮短起效時間以及改善功能性指數(shù)的方面均具有經濟性優(yōu)勢?！?/p>