沈顯元，陳金香，喻春紅，盧芝君，王丹鳳

血清HBsAg定量變化預(yù)測(cè)干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎停藥后療效研究*

沈顯元，陳金香，喻春紅，盧芝君，王丹鳳

目的評(píng)估血清HBsAg水平變化在預(yù)測(cè)干擾素α2b治療慢性乙型肝炎患者停藥后療效的可行性。方法給予42例慢性乙型肝炎患者干擾素α2b治療48 w，停藥后隨訪24 w。使用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用PCR法檢測(cè)血清HBV DNA；采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫測(cè)定法定量檢測(cè)血清HBsAg水平。結(jié)果在48周治療和隨訪24 w結(jié)束時(shí)，10例（23.8%）完全應(yīng)答，32例（76.2%）無應(yīng)答，治療前兩組年齡、性別、ALT、HBV DNA載量、HBsAg水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；在13例治療24 w時(shí)血清HBsAg＜20000IU/ml患者中，9例（69.2%）在停藥隨訪24 w時(shí)出現(xiàn)完全應(yīng)答，而在29例治療24 w時(shí)HBsAg定量＞20000IU/ml患者中，僅有1例（3.4%）在停藥隨訪24 w時(shí)出現(xiàn)完全應(yīng)答，兩者有顯著性差異（P＜0.001）；應(yīng)用干擾素治療24周血清HBsAg定量＜20000IU/ml預(yù)測(cè)停藥后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的曲線下面積為0.712，其陽性預(yù)測(cè)值為69.2%，陰性預(yù)測(cè)值為96.6%。結(jié)論治療24周血清HBsAg水平可以作為優(yōu)化干擾素α2b治療慢性乙型肝炎患者的早期評(píng)估指標(biāo)，對(duì)于治療后其水平不下降者可以考慮及時(shí)停藥。

慢性乙型肝炎；干擾素α2b；乙型肝炎病毒表面抗原；療效

HepatitisB；Interferon α-2b；Hepatitis B surface antigen；Efficacy

近年來，血清HBsAg定量在慢性乙型肝炎診治中的作用越來越受到的關(guān)注［1，2］。自從1965年Blumberg發(fā)現(xiàn)HBsAg以來，HBsAg是第一個(gè)被用來診斷HBV感染的血清標(biāo)志物，自發(fā)或治療誘導(dǎo)的HBsAg消失代表著HBV感染者最理想的治療結(jié)果［3］。然而，現(xiàn)有的抗病毒治療方法達(dá)到理想的治療終點(diǎn)仍然是比較困難的，血清HBsAg定量水平與肝內(nèi)HBV共價(jià)環(huán)狀閉合DNA（cccDNA）轉(zhuǎn)錄能力存在相關(guān)性，已逐漸成為預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者預(yù)后和治療應(yīng)答的因素。近年來，有作者建議用血清HBsAg和HBV DNA水平作為評(píng)價(jià)Pg-IFNα-2a治療HBeAg陰性CHB患者早期停藥的參考指標(biāo)［4］。本研究評(píng)估了普通干擾素α2b治療慢性乙型肝炎患者血清HBsAg定量檢測(cè)的意義。

1　資料與方法

1.1病例來源2012年6月至2014年12月在我院接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者42例，男性28例，女性14例，年齡18～52歲，平均年齡為（32.0±4.5歲）。診斷符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染；②存在自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化；③有失代償期肝硬化、肝衰竭和肝癌；④依從性差。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員討論通過，所有患者簽署了知情同意書。

1.2治療方法給予所有患者INF-α2b（安徽安科生物有限公司）600單位皮下注射，1次/2 d，治療48 w。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)使用美國雅培公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用PCR法檢測(cè)血清HBV DNA（試劑購于上海之江生物股份有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫測(cè)定法定量檢測(cè)血清HBsAg水平（美國雅培公司試劑）。

1.4療效考核完全應(yīng)答：血清ALT正常，血清HBeAg轉(zhuǎn)換，HBV DNA陰轉(zhuǎn)；不完全應(yīng)答：血清ALT正常，血清HBeAg未轉(zhuǎn)換或HBV DNA未陰轉(zhuǎn)；無應(yīng)答：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答：在停藥后隨訪24周，血清HBV DNA不能檢測(cè)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的比較采用卡方檢驗(yàn)，采用受試者工作特征曲線（ROC）下面積評(píng)估血清HBsAg水平預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的準(zhǔn)確性，P＜0.05判為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2　結(jié)果

2.1療效情況在48周治療和隨訪24 w結(jié)束時(shí)，10例（23.8%）患者出現(xiàn)完全應(yīng)答，32例（76.2%）無應(yīng)答，兩組患者基線特征見表1，治療前兩組年齡、性別、ALT、HBV DNA載量、HBsAg水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1　應(yīng)答與無應(yīng)答患者基線資料（%，±s）比較

表1　應(yīng)答與無應(yīng)答患者基線資料（%，±s）比較

應(yīng)答組（n=10）無應(yīng)答組（n=23）P男性6（60.0）22（68.8）0.7035年齡（歲）31.0±4.033.0±4.70.1897體質(zhì)指數(shù)22.5±2.122.3±2.20.8207 ALT（U/L）181.2±60.4155±57.80.2273 HBV DNA（lgcopies/ml）5.9±1.46.2±0.70.3662 HBsAg（lg IU/ml）4.1±1.04.5±0.60.1278

2.2應(yīng)答組和無應(yīng)答組生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答情況見表2。

表2　應(yīng)答組與無應(yīng)答組療效變化情況（%）的比較

2.3血清HBsAg水平變化預(yù)測(cè)停藥24周持續(xù)應(yīng)答的意義在13例治療24 w時(shí)血清HBsAg＜20000 IU/ml患者中，9例（69.2%）在停藥隨訪24 w時(shí)出現(xiàn)完全應(yīng)答，而在29例治療24 w時(shí)HBsAg定量＞20000 IU/ml患者中，僅有1例（3.4%）在停藥隨訪24 w時(shí)出現(xiàn)完全應(yīng)答，兩者有顯著性差異（P＜0.001）。應(yīng)用干擾素治療24周血清HBsAg定量＜20000 IU/ml預(yù)測(cè)停藥后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的曲線下面積為0.712，其陽性預(yù)測(cè)值為69.2%，陰性預(yù)測(cè)值為96.6%。

3　討論

本研究探究了應(yīng)用血清HBsAg水平預(yù)測(cè)普通干擾素α2b治療慢性乙型肝炎患者的療效，結(jié)果顯示其陽性預(yù)測(cè)值為69.2%，陰性預(yù)測(cè)值為96.6%。血清HBsAg與肝內(nèi)HBV復(fù)制模板cccDNA水平和轉(zhuǎn)錄活性有密切關(guān)系，HBV DNA下降直接反應(yīng)了病毒復(fù)制水平的下降［3，5，6］，而HBsAg下降則提示轉(zhuǎn)錄自cccDNA和整合的DNA序列轉(zhuǎn)錄過程受阻。近年一些臨床研究表明血清HBsAg水平可以用來監(jiān)測(cè)HBV感染的自然史和預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎抗病毒治療的應(yīng)答，低HBsAg水平（HB-sAg＜100 IU/ml）預(yù)示著隨時(shí)間延長(zhǎng)而出現(xiàn)HBsAg消失，基線HBsAg水平與長(zhǎng)效IFNα-2a治療12周和24周應(yīng)答相關(guān)［7］。

HBsAg水平預(yù)測(cè)干擾素療效的研究均是基于長(zhǎng)效IFNα-2a治療患者的數(shù)據(jù)，而對(duì)普通干擾素α2b治療的研究則鮮有報(bào)道。雖然普通干擾素對(duì)慢性乙型肝炎的治療療效不如長(zhǎng)效IFNα-2a，也未被國內(nèi)外各個(gè)指南推薦為一線抗病毒藥物，但因?yàn)槠鋬r(jià)格適中，仍在國內(nèi)有著較廣泛的臨床應(yīng)用，所以評(píng)估HBsAg水平能否預(yù)測(cè)普通干擾素治療慢性乙型肝炎的療效有著非常重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)10例應(yīng)答者在治療過程和停藥后24周隨訪中，血清ALT復(fù)常、HBV DNA陰轉(zhuǎn)、HBsAg水平持續(xù)下降，相反在無應(yīng)答組，血清HBsAg水平僅有輕微的下降，表明監(jiān)測(cè)血清HBsAg水平有可能預(yù)測(cè)普通干擾素的治療反應(yīng)，并且這個(gè)發(fā)現(xiàn)也與既往的長(zhǎng)效IFNα-2a治療的研究結(jié)果相一致［8.9］。我們也發(fā)現(xiàn)在治療24周時(shí)血清HBsAg水平小于20000 IU/ml者，其停藥后24周出現(xiàn)應(yīng)答的可能性很大，與報(bào)道研究一致。普通干擾素α2b治療慢性乙型肝炎患者完全應(yīng)答率仍然不高，但治療24周血清HBsAg水平下降（＜20000 IU/ml）能作為持續(xù)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。篩選出預(yù)計(jì)應(yīng)答率較高的患者繼續(xù)抗病毒治療，以爭(zhēng)取獲得臨床治愈的機(jī)會(huì)，而對(duì)預(yù)測(cè)應(yīng)答差的患者及早停藥，調(diào)整抗病毒方案，避免不必要的藥物費(fèi)用和不良反應(yīng)。

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（收稿：2016-04-02）

（本文編輯：陳宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.023

三門縣社會(huì)發(fā)展科技項(xiàng)目（編號(hào)：12416）

317100浙江省三門縣人民醫(yī)院感染病科

沈顯元，男，43歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。E-mail：tzshen001@163.com

Quantitation of serum HBsAg for optimization oftreatment in patients with chronic hepatitis B receiving interferon alfa-2bShenXianyuan，ChenJinxiang，YuChunhong，etal.DepartmentofInfectiousDiseases，People'sHospital，Sanmen 317100，Zhejiang Province