伊合拉斯·賽衣達(dá)合買提，范曉棠，閆亞寧，希爾娜依·阿不都黑力力，何方平

非酒精性脂肪性肝病合并代謝綜合征患者血管內(nèi)皮功能及其影響因素分析*

伊合拉斯·賽衣達(dá)合買提，范曉棠，閆亞寧，希爾娜依·阿不都黑力力，何方平

目的比較非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并代謝綜合征（MS）患者與單純NAFLD患者內(nèi)皮功能差異，并分析其影響因素。方法2015年1月至2015年10月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并診斷為NAFLD，除外合并動(dòng)脈粥樣硬化終末期臟器損傷后，91例患者被分為A組（單純NAFLD組）和B組（NAFLD合并MS組），收集臨床資料；采用Endo-PAT 2000檢測(cè)儀無(wú)創(chuàng)測(cè)定指端反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）；采用二項(xiàng)Logistic多元回歸分析影響內(nèi)皮功能的因素。結(jié)果52例A組與39例B組RHI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.63±0.29對(duì)1.81±0.29，P＜0.01）；A組腰圍（92.75±9.10）cm、體質(zhì)指數(shù)（25.99±2.98）kg/m2、收縮壓（117.87±15.08）mmHg、空腹血糖（5.08±0.89）mmol/L和甘油三脂（1.46±0.65）mmol/L均顯著低于B組【（101.64±10.86）cm、（28.07±3.97）kg/m2、（127.41± 12.03）mmHg、（6.87±2.90）mmol/L和（2.69±2.22）mmol/L，P＜0.05】，而A組高密度脂蛋白膽固醇（1.26±0.34）mmol/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（62.48±9.79）U/L和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（93.04±19.56）U/L均顯著高于B組【（0.93±0.30）mmol/L、（37.70±10.45）U/L和（55.39±15.59）U/L，P＜0.01】；Logistic回歸分析顯示空腹血糖（OR=1.34）、游離脂肪酸（OR=5.58）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OR=1.04）為NAFLD患者內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論NAFLD合并MS患者與單純NAFLD患者內(nèi)皮功能存在差異，影響NAFLD患者內(nèi)皮功能的多個(gè)因素與糖脂代謝和肝臟炎癥相關(guān)。

非酒精性脂肪性肝??；代謝綜合征；內(nèi)皮功能；危險(xiǎn)因素

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌［1］。NAFLD患者的預(yù)后與心腦血管疾?。–ardio vascular and cerebrovascular diseases，CCVD）的發(fā)生密切相關(guān)［2，3］。CCVD事件的基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明NAFLD是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。Villanova et al［5］亦發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者，反映血管內(nèi)皮功能的血流介導(dǎo)的血管舒張（Flow-mediated vasodilatation，F(xiàn)MV）功能下降，而且NAFLD的嚴(yán)重程度與低FMV明顯相關(guān)，并且獨(dú)立于性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)和穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)。也有學(xué)者提出NAFLD可能不僅僅只是一個(gè)危險(xiǎn)因素，也許還是AS的早期介導(dǎo)因子［6］。代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）是一組以胰島素抵抗（Insulinresistance，IR）為基礎(chǔ)的，以肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓等為特征的在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合，這些因素直接促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病以及全因死亡率的增加。NAFLD被認(rèn)為是MetS的組成成分之一［7］，NAFLD往往早于2型糖尿病和原發(fā)性高血壓出現(xiàn)，而肝內(nèi)脂肪的消退有助于IR的改善和MetS的控制，伴有IR的NAFLD患者可通過(guò)減少脂肪堆積量降低糖尿病的發(fā)生［8］。EndoPAT2000是一項(xiàng)通過(guò)無(wú)創(chuàng)測(cè)定外周動(dòng)脈張力變化來(lái)評(píng)估血管內(nèi)皮功能的檢測(cè)設(shè)備。本研究通過(guò)此項(xiàng)新技術(shù)檢測(cè)NAFLD患者血管內(nèi)皮功能，以反應(yīng)性充血指數(shù)（Reactive hyperemia index，RHI）作為判斷內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能，比較了NAFLD不合并MetS組患者與NAFLD合并MetS組患者內(nèi)皮功能的差異，以探討影響NAFLD患者內(nèi)皮功能的因素。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2015年1月至10月在我院經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為非酒精性單純性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的NAFLD患者，診斷符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化、肝癌、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等可導(dǎo)致脂肪肝或肝功能異常的特定肝病，排除有長(zhǎng)期飲酒史且折合乙醇量：男性每周大于140 g，女性每周大于70 g的患者、近期服用保肝藥物治療的患者、存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或腦血管病變等患者。

1.2檢測(cè)與檢查采集所有入選患者的病史資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、腹圍、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/ m2）。使用美國(guó)Beckman公司生產(chǎn)的DXC800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹葡萄糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A（APOA）、載脂蛋白B （APOB）、脂蛋a（LP-A）、游離脂肪酸（FFA）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）?；颊咂届o30 min后，由專業(yè)人員通過(guò)Endo-PAT2000無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀（以色列Itamar公司）檢測(cè)食指末梢血管舒張功能?；颊呷∑脚P位，雙上肢平放于身體兩側(cè)，將充氣袖帶佩戴在患者的右側(cè)上臂，將兩個(gè)指套狀探針?lè)謩e佩戴在患者雙手食指上并避免觸碰。儀器自動(dòng)通過(guò)管道為探針指套充氣，探針內(nèi)傳感器將指端動(dòng)脈血管床血流信號(hào)輸入計(jì)算機(jī)軟件；在指端血管床血流信號(hào)穩(wěn)定后，開(kāi)始食指末梢血管舒張功能測(cè)定。首先記錄5 min指端血管床血流作為基線信號(hào)，然后對(duì)袖帶快速充氣使壓力維持在200 mmHg。軟件顯示一側(cè)指端血流信號(hào)消失，記錄5 min，快速將袖帶放氣使壓力歸零，在被阻斷的指端血流信號(hào)恢復(fù)后再記錄5 min。利用軟件計(jì)算和判斷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)（RHI）。

1.3MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）中心性肥胖（男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm）；（2）合并以下4項(xiàng)指標(biāo)中任意2項(xiàng)：TG水平升高：＞1.7 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）水平降低：男性＜0.9 mmol/L，女性＜1.1 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷為高血壓；FPG升高：FPG≥5.6 mmol/L，或此前已診斷2型糖尿病或已接受相應(yīng)的治療【2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)】。

1.4高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

1.5糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)在存在糖尿病癥狀的情況下，再在任意時(shí)間測(cè)血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/ L，或FPG水平≥7.0 mmol/L，或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，2 h血糖水平≥11.1 mmol/L（世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用Q-Q圖進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。對(duì)非正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn)，對(duì)正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，多因素分析采用二項(xiàng)Logistic多元回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料本研究納入明確診斷為非酒精性單純性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的NAFLD患者91例，男性60例，女性31例，其中NAFLD不合并MetS組（A組）52例（男性35例，女性17例），合并MetS組39例（男性25例，女性14例）。兩組基本資料除年齡外存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1）。

表1　兩組患者一般資料（±s）的比較

表1　兩組患者一般資料（±s）的比較

A組（n=52）B組（n=39）P值年齡（歲）44.31±13.7748.77±11.430.095 BMI25.99±2.9828.07±3.970.005腰圍（cm）92.75±9.10101.64±10.86＜0.001收縮壓（mmHg）117.87±15.08127.41±12.030.004舒張壓（mmHg）76.33±8.3582.00±11.620.020

2.2兩組患者內(nèi)皮功能及代謝相關(guān)指標(biāo)的比較NAFLD不合并MetS組患者RHI顯著低于NAFLD合并MetS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；NAFLD合并MetS組葡萄糖和甘油三脂水平高于NAFLD不合并MetS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NAFLD不合并MetS組患者具有較高的低密度脂蛋白和轉(zhuǎn)氨酶水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3NAFLD患者RHI與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性分析以RHI＜1.67為血管內(nèi)皮功能障礙的參考值［10］，以內(nèi)皮功能是否受損為因變量（否=0，是=1），以其他臨床指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示NAFLD患者空腹葡萄糖（OR= 1.338）、游離脂肪酸（OR=5.578）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OR=1.040）為內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素（P均＜0.05，表3）。

表2　兩組患者反應(yīng)性充血指數(shù)和代謝相關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

表2　兩組患者反應(yīng)性充血指數(shù)和代謝相關(guān)指標(biāo)（±s）的比較

A組（n=52）B組（n=39）P值RHI1.63±0.291.81±0.290.005 FBG（mmol/L）5.08±0.896.87±2.900.001 TG（mmol/L）1.46±0.652.69±2.220.002 TC（mmol/L）4.49±2.614.35±1.000.758 HDL-C（mmol/L）1.26±0.340.93±0.30＜0.001 LDL-C（mmol/L）2.82±0.752.89±0.810.655 APOA（g/L）1.23±0.231.11±0.340.054 APOB（g/L）0.96±0.820.98±0.220.867 LP-A（mg/L）176.51±176.99195.09±135.970.587 FFA（mmol/L）0.57±0.340.62±0.370.570 AST（U/L）62.48±9.7937.70±10.45＜0.001 ALT（U/L）93.04±19.5655.39±15.59＜0.001

表3　NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的多因素非條件Logistic回歸分析

3　討論

動(dòng)脈粥樣硬化是眾多危險(xiǎn)因子損傷血管內(nèi)皮而引起的一系列慢性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，而內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)［11］。內(nèi)皮功能障礙在NAFLD患者向動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過(guò)程中的作用近年來(lái)已引起廣泛關(guān)注。因此，血管內(nèi)皮功能的檢測(cè)對(duì)于NAFLD患者病情及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。Endo-PAT2000無(wú)創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀通過(guò)對(duì)食指末梢血管舒張功能的變化來(lái)評(píng)估毛細(xì)血管的內(nèi)皮功能。PAT技術(shù)通過(guò)測(cè)定血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管張力的變化，反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)，上述張力變化是通過(guò)肱動(dòng)脈阻斷法引起的動(dòng)脈反應(yīng)性充血實(shí)現(xiàn)的，而對(duì)側(cè)上肢血管張力的變化作為同步對(duì)照排除非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管張力變化對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程造成的干擾，利用相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算反應(yīng)性充血指數(shù)即RHI，從而判斷內(nèi)皮功能。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者RHI較文獻(xiàn)報(bào)道的正常人群參考值略有下降，提示他們存在內(nèi)皮功能障礙趨勢(shì)。目前報(bào)導(dǎo)的多項(xiàng)研究均證實(shí)了NAFLD患者動(dòng)脈粥樣硬化，甚至于動(dòng)脈事件相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)程度更高［12～14］。我們?cè)贜AFLD不合并MetS患者中檢測(cè)到更低的內(nèi)皮功能指標(biāo)，提示單純的NAFLD患者內(nèi)皮功能較合并MetS患者低下，以上結(jié)果豐富了我們對(duì)內(nèi)皮功能障礙初期疾病演變進(jìn)程的認(rèn)識(shí)。NAFLD患者在合并代謝綜合征階段存在RHI差異性改變，提示內(nèi)皮功能障礙早期的代償性充盈功能下降。

本研究提示空腹血清葡萄糖和游離脂肪酸為NAFLD患者發(fā)生內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素。機(jī)體存在IR時(shí)，合成產(chǎn)生大量?jī)?nèi)皮素造成相關(guān)內(nèi)皮的損傷。胡晨波等亦提出空腹血清葡萄糖是NAFLD患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚或斑塊形成的危險(xiǎn)因素［15］。內(nèi)臟脂肪分解的FFA通過(guò)門靜脈直接進(jìn)入肝臟，有研究提示釋放入門靜脈的FFA的量隨著脂肪量的增加而增加［16］。長(zhǎng)期高FFA血癥引起的脂毒性可致β細(xì)胞損傷，加重IR，同時(shí)損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少，從而造成血管收縮功能障礙［17］。

本研究發(fā)現(xiàn)ALT為NAFLD患者出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)資料顯示ALT升高與肝臟炎癥不存在相關(guān)性，但也有一些相反的發(fā)現(xiàn)。ALT升高與內(nèi)皮功能的相關(guān)性從另一側(cè)面提示NAFLD患者肝內(nèi)炎癥對(duì)AS進(jìn)展的影響。肝臟是重要的代謝器官及全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的中心，是各類炎癥因子和體液因子的生產(chǎn)器官或靶器官，由脂肪組織、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的這些炎癥介質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病啟動(dòng)和進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用［18～20］。

本研究使用全新的Endo-PAT2000內(nèi)皮功能檢測(cè)技術(shù)對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者及合并代謝綜合征患者微循環(huán)內(nèi)皮功能的初探，豐富了毛細(xì)血管舒張功能不良疾病演變的有益資料。

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（收稿：2016-01-10）

（本文編輯：陳從新）

·肝硬化·

ObjectiveTo compare the differences of vascular endothelial functions between patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and metabolic syndrome（MS）and with NAFLD without MS，and to analyze the related risk factors.MethodsClinical data of the hospitalized patients with NAFLD between January 2015 and October 2015 in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were collected.91 patients were divided into group A（NAFLD without MS）and group B（NAFLD with MS）.Reactive hyperemia index （RHI）in fingers was measured by Endo-PAT2000.A binary logistic regression analysis was performed to define the risk factors for the endothelial dysfunction in patients with NAFLD.ResultsThe levels of RHI in group A （n=52）were lower than in group B（n=39）（1.63±0.29 vs.1.81±0.29，P＜0.01）；The levels of waistline，BMI，systolic blood pressure，fasting plasma glucose and triglycerides in group A［（92.75±9.10）cm，（25.99±2.98）kg/m2，（117.87±15.08）mmHg，（5.08±0.89）mmol/L and（1.46±0.65）mmol/L］were much lower than those［（101.64± 10.86）cm，（28.07±3.97）kg/m2，（127.41±12.03）mmHg，（6.87±2.90）mmol/L and（2.69±2.22）mmol/L］in group B（P＜0.05）；But the levels of high density lipoproteincholesterol，aspartateaminotransferaseand alanineaminotransferaseingroupA［（1.26±0.34）mmol/L，（62.48±9.79）U/L and（93.04±19.56）U/L］were higher than those［（0.93±0.30）mmol/L，（37.70± 10.45）U/L and（55.39±15.59）U/L］in group B（P＜0.05）；Fastingplasmaglucose，freefattyacidandalanine aminotransferase were the risk factors for endothelial dysfunction in patients with NAFLD（OR=1.34，OR= 5.58，OR=1.04）.ConclusionThe RHI in patients with NAFLD is lower than in patients with NAFLD and MS. Several risk factors for the endothelial dysfunction in patients with NAFLD are associated with glucose and lipid metabolic disorders andliver inflammation.

Nonalcoholic fatty liver disease；Metabolism syndrome；Endothelial function；Risk factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.016

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81360138）

830054烏魯木齊市新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

伊合拉斯·賽衣達(dá)合買提，女，27歲，碩士研究生。E-mail：ihlas2016@sina

何方平，E-mail：hefp@sina.com

Vascular endothelial function and related risk factors in patients with nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndromeYihelasi·Saiyidahemaiti，F(xiàn)an Xiaotang，Yan Yaning，et al.Department of Liver Disease，F(xiàn)irstAffiliatedHospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，Xingjiang Autonomous Region，China